Ингибиторы апф детям. Ингибиторы апф. Некоторые особенности клинического применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

»» №1 1999 ПРОФЕССОР Ю.Н. ЧЕРНОВ, ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ С КУРСОМ ФУВ ВОРОНЕЖСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ИМЕНИ Н.Н. БУРДЕНКО

Г.А. БАТИЩЕВА, ЗАВЕДУЮЩАЯ КУРСОМ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ, КАНДИДАТ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ПРОФЕССОР В.М. ПРОВОТОРОВ, ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ, ЛАУРЕАТ ПРЕМИИ СОВЕТА МИНИСТРОВ СССР

С.Ю. ЧЕРНОВ, АСПИРАНТ КАФЕДРЫ ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) - группа лекарственных средств, применение которых с начала 70-х годов позволило достигнуть определенных успехов в лечении больных с сердечно-сосудистой патологией.

В настоящее время применяется уже около 50 препаратов группы ингибиторов АПФ . Опыт их использования при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, диабетической нефрологии одновременно ставит вопросы, связанные с оптимизацией фармакотерапии. В первую очередь это определение особенностей индивидуальной реакции на прием ингибиторов АПФ, прогноз проводимого лечения, четкие противопоказания, разработка системы мониторирования фармакодинамических эффектов, определение критериев отмены.

Фармакологическое действие ингибиторов АПФ обусловлено их влиянием на функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При этом ингибиторы АПФ обладают необходимой структурой, позволяющей им взаимодействовать с атомом цинка в молекуле ангиотензин-превращающего фермента. Это сопровождается его инактивацией и подавлением активности циркулирующей (плазменной) и тканевой (локальной) ангиотензиновых систем.

Препараты группы отличаются по выраженности и продолжительности ингибирующего влияния на ангиотензин I-превращающий фермент: в частности, рамиприл в организме превращается в активный метаболит - рамиприлат, сродство которого к ангиотензин I-превращающему ферменту в 42 раза выше, а комплекс рамиприл-фермент в 72 раза стабильнее, чем каптоприл-фермент .

Сродство активного метаболита квинаприла - квинаприлата к ангиотензин I-превращающему ферменту в 30-300 раз сильнее, чем лизиноприла, рамиприлата или фозиноприлата .

Ингибирование ангиотензин I-превращающего фермента имеет дозозависимый характер. В частности, периндоприл в дозе 2 мг ингибирует на 80% ангиотензин I-превращающий фермент на пике действия и на 60% - через 24 часа. При увеличении дозы периндоприла до 8 мг его ингибирующая способность возрастает соответственно до 95% и 75% .

Блокада выработки локального ангиотензина II может зависеть от степени проникновения препаратов в ткани - ингибиторы АПФ, обладающие высокой липофильностью, легче проникают в ткани и подавляют активность ангиотензин I-превращающего фермента.

При изучении способности ингибиторов АПФ ингибировать ангиотензин I-превращающий фермент в тканях легких, сердца, почек, надпочечников и в аорте было установлено, что трандалоприл, рамиприл и периндоприл превосходят эналаприл по способности снижать образование ангиотензина II в тканях этих органов.

По данным М. Ondetti (1988) самый высокий индекс липофильности у активного метаболита квинаприла - квинаприлата по сравнению с эналаприлатом, рамиприлатом, периндоприлатом. При этом квинаприлат подавляет активность ангиотензин I-превращающего фермента в плазме, легких, почках, сердце, не изменяя активности ангиотензин I-превращающего фермента в головном мозге и яичках .

Другой ингибитор АПФ - периндоприл (или его активная форма) проникает через гематоэнцефалический барьер, снижая активность АПФ в головном мозге .

Фармакологическое действие ингибиторов АПФ, вызывая торможение превращения ангиотензина I в активный вазоконстрикторный ангиотензин II, ведет к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме с уменьшением высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервных волокон .

Блокада эффектов ангиотензина II ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума , что уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток .

При лечении ингибиторами АПФ происходит изменение баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющих биологически активных веществ, что достигается за счет ограничения активности кининазы, идентичной АПФ, и повышения уровня брадикинина.

Воздействие брадикинина на брадикининовые рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора - окиси азота и вазодилатирующих простагландинов (простагландин Е2, простациклин) .

В механизме гипотензивного действия ингибиторов АПФ важное значение имеет уменьшение продукции и высвобождение альдостерона из надпочечников, что влияет на регуляцию калий-натриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данный эффект ингибиторов АПФ ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избыточной вазоконстрикции, что особенно выражено при солезависимой артериальной гипертонии .

Учитывая, что содержание АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, предполагается, что эндотелий сосудов является основной точкой приложения ингибиторов АПФ . Курсовая терапия препаратами группы вызывает структурные изменения артериальной стенки: уменьшение гипертрофии гладкомышечных клеток с ограничением количества избыточного коллагена. Достоверно увеличивается просвет периферических артерий , обратному развитию подвергается гипертрофия мышечной оболочки артерий и артериол , что связано с торможением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток , со снижением образования в эндотелии сосудов эндотелина, оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия .

Тканевые эффекты ингибиторов АПФ проявляются уменьшением гипертрофии миокарда с изменением соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов .

Клиническими наблюдениями установлено, что сосудорасширяющее действие ингибиторов АПФ может проявляться в различных сосудистых бассейнах на уровне артериол, венул, сосудов микроциркуляции.

Установлена возможность снижения сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения , в системе портального кровотока , регионального кровообращения в почках .

Увеличение диаметра крупных периферических артерий (с 13% до 21%) отмечено на фоне приема каптоприла и рамиприла. При этом рамиприл приводил к выраженному увеличению объемной скорости кровотока . Улучшение функции эндотелия коронарных сосудов показано при длительном, 6-месячном назначении квинаприла .

Системный гапотензивный эффект препаратов группы проявляется в снижении систолического и диастолического артериального давления при воссстановлении хроноструктуры суточного АД.

Как показали клинические исследования, однократный суточный прием эналаприла (эднит) приводит к улучшению показателей суточного мониторирования АД . При фармакотерапии рамиприлом систолическое АД снижается преимущественно в дневное, а диастолическое - как в дневное, так и в ночное время . Курсовое применение моэксиприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией снижает среднесуточное АД без изменения характера кривой АД и вариабельности частоты сердечных сокращений. При этом действие препарата более выражено в дневное время .

Важно, что чем выше сродство препарата к АПФ, тем меньше его терапевтическая доза, продолжительнее гипотензивный эффект и меньше колебания АД в течение суток .

Ингибитор АПФ короткого действия каптоприл оказывает антигипертензивный эффект в течение первого часа после приема, а общая продолжительность действия препарата составляет 6 часов . Максимальная хроночувствительность к каптоприлу (капотен) выявлена утром, в полдень и ранние вечерние часы .

В связи с быстротой развития гипотензивного эффекта каптоприл можно использовать в качестве средства для купирования гипертонических кризов. При этом действие препарата проявляется через 5-7 минут, а снижение АД через 15 минут .

В отличие от каптоприла ингибиторы АПФ второго поколения оказывают антигипертензивное действие в период до 24 часов. Максимальный эффект эналаприла отмечается через 4-6 часов, лизиноприла через 4-10 часов, квинаприла через 2-4 часа после приема .

Отмечена индивидуальная особенность реакции АД при назначении ингибиторов АПФ у больных сердечной недостаточностью: при трехмесячной курсовой терапии положительная динамика суточного АД отмечалась у больных сердечной недостаточностью с артериальной гипертензией, тогда как при фармакотерапии больных без артериальной гипертензии достоверных изменений суточного профиля АД не происходило .

Индивидуальная реакция АД на введение ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертонией может зависеть от уровня суточной секреции альдостерона, адреналина, норадреналина.

Гипотензивный эффект на прием эналаприла (ренитек) больше выражен у больных с высокими показателями экскреции альдостерона, адреналина, норадреналина при уменьшении концентрации альдостерона и натрия в плазме крови. Напротив, у больных без гипотензивного эффекта уровень гормонов в крови и моче к концу двухнедельного лечения существенно не отличался от исходного, а экскреция натрия с мочой даже уменьшалась . Недостаточный гипотензивный эффект ингибиторов АПФ также отмечен у пациентов с увеличением индекса массы тела, в этих случаях требуется применения более высоких доз препаратов .

Предполагается, что при низкой реабсорбции натрия и высоком уровне циркулирующего ренина степень гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ должна быть более высокой, поскольку в этом случае уменьшение периферической вазоконстрикции связано со снижением образования циркулирующего ангиотензина II .

Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов АПФ наряду со снижением тонуса артериол включают венодилатирующее действие с перераспределением крови в сосуды нижних конечностей. При этом у больных может возрастать реакция на ортостатическую пробу с появлением постуральной гипотонии .

Снижение системного АД с уменьшением посленагрузки одновременно с уменьшением венозного возврата крови к сердцу вызывает уменьшение давления наполнения желудочков. Кардиопротекторнос действие ингибиторов АПФ также обусловлено их влиянием на локальную ренин-ангиотензиновую систему с воздействием на гипертрофию, дилатацию, ремоделирование миокарда, а также на структуру сосудистой стенки коронарных артерий .

Ингибиторы АПФ увеличивают коронарный резерв за счет уменьшения гипертрофии медиального слоя интрамуральных коронарных артерий , а курсовая терапия каптоприлом улучшает релаксационные свойства миокарда, уменьшая гипоперфузию миокарда при пробе на введение дипиридамола (по результатам нагрузочной сцинтиграфии миокарда) .

Назначение ингибиторов АПФ у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) увеличивает скорость и силу сокращения субэндо- и субэпикардиальных слоев, повышая скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка, что способствует увеличению толерантности к физической нагрузке .

Трандалоприл (гоптен) в лечении больных ХСН не только улучшает гемодинамические показатели, но и снижает асинхронию и повышает чувствительность к нитроглицерину .

Имеются данные о более благополучном течении ремоделирования у больных, у которых в первые 24 часа после инфаркта миокарда проводили терапию ингибиторами АПФ .

Как показали клинические исследования, эналаприл (эднит) после 16-недельной терапии наряду со снижением среднесуточных показателей систолического и диастолического АД способствует уменьшению массы миокарда левого желудочка .

Ингибиторы АПФ - единственная группа препаратов, о которых известно, что они способны улучшать прогноз жизни больных хронической сердечной недостаточностью: по данным 32 рандомизированных исследований применение ингибиторов АПФ позволило снизить смертность в среднем на 23% и уменьшить общее число случаев госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН на 35% . В сравнительных исследованиях показано преимущество терапии ингибиторами АПФ (эналаприл) по сравнению с фармакотерапией дигоксином . Более того, применение ингибиторов АПФ при лечении ХСН позволяет достигнуть положительной динамики состояния при предшествующей малоэффективной терапии .

Использование рамиприла , эналаприла на ранних стадиях сердечной недостаточности устраняет диастолическую дисфункцию миокарда за счет периода раннего наполнения, способствуя при длительном приеме сохранению функции левого желудочка .

Длительная курсовая терапия ингибиторами АПФ улучшает сократительную функцию миокарда, достоверно снижая конечный диастолический объем и конечный систолический объем с увеличением сердечного выброса и фракции выброса . При этом отмечена коррекция патологической асинхронии миокарда правого и левого желудочков .

Ингибиторы АПФ используются у больных акромегалией при устранении гиперсоматотропинемии до и после радикального лечения, поскольку показана возможность регресса гипертрофии левого желудочка .

Применение каптоприла позволяет повысить эффективность электростимуляционной кардиомиопластики у больных тяжелой сердечной недостаточностью в отдаленные сроки наблюдения - через 6-12 месяцев, приводя к уменьшению преходящих и стабильных дефектов перфузии миокарда . Оценка индивидуальной реакции больных на применение ингибиторов АПФ позволила установить, что влияние на регресс гипертрофии левого желудочка тем больше, чем выше исходная масса миокарда , а эффективность применения ингибиторов АПФ при ХСН II-III класса наиболее выражена у пациентов с исходно низкой фракцией выброса.

Представляет клинический интерес тот факт, что при лечении хронического легочного сердца применение ингибиторов АПФ (престариум в суточной дозе 2-4 мг) также более эффективно у больных с исходно увеличенными размерами правого предсердия и правого желудочка при гипокинетическом типе гемодинамики .

Улучшение показателей сократительной функции миокарда правых отделов сердца наряду со снижением давления в легочной артерии показано при приеме каптоприла , престариума , рамиприла , лизиноприла . Достоверное улучшение сократительной способности миокарда правых отделов сердца сопровождается улучшением функции внешнего дыхания с увеличением показателей пробы Тиффно .

Шестимесячный прием периндоприла у больных ХСН улучшает бронхиальную проходимость крупных, средних и мелких бронхов. При этом увеличение проходимости в мелких бронхах более выражено у курящих пациентов .

Положительную динамику функции внешнего дыхания при лечении ХСН у больных с ревматическими пороками сердца авторы связывают с уменьшением венозного застоя в малом круге кровообращения в результате снижения пред- и постнагрузки .

Существуют данные о том, что ингибиторы АПФ могут снижать гипоксическую вазоконстрикцию , однако появление ирритативного кашля, как одного из побочных эффектов, может ограничивать их применение.

Кроме того, при приеме ингибиторов АПФ в ряде случаев у пациентов с бронхолегочной патологией возможно ухудшение течения заболевания.

Лечение эналаприлом артериальной гипертензии у больных с сопутствующим обострением хронического бронхита может увеличивать обструкцию средних и мелких бронхов, что отчасти связано с холинергическим дисбалансом , а использование престариума у пациентов с гиперкинетическим типом гемодинамики может повышать давление в легочной артерии .

При клиническом применении ингибиторов АПФ также необходимо учитывать состояние функции почек, поскольку в почках присутствуют все составляющие тканевой ренин-ангиотензиновой системы, а снижение образования циркулирующего и локального ангиотензина II с уменьшением тонуса выносящих артериол влияет на скорость клубочковой фильтрации .

Показано нефропротекторное действие ингибиторов АПФ при лечении больных диабетической нефропатией , артериальной пшертензией , гломерулонефритом , волчаночным нефритом , склеродермией .

При назначении ингибиторов АПФ важное значение имеет корригирующее действие препаратов на уровень системной и клубочковой гипертензии, а также длительность сохранения антипротеинурического действия после их отмены. Данный эффект может сохраняться до 6 месяцев, что определяет необходимость повторного курса фармакотерапии ингибиторами АПФ не менее двух раз в год .

Клиническими наблюдениями обоснована необходимость предварительного контроля состояния функционального почечного резерва (ФПР) и определения наличия микроальбуминурии при назначении ингибиторов АПФ. Фармакотерапия прогностически неблагоприятна, если у больного снижен ФПР и в моче обнаруживаются почечные изоферменты карбоновых эстераз, что свидетельствует об ишемии проксимальных канальцев почек .

Осторожно следует назначать ингибиторы АПФ больным со сниженным ФПР и нормоальбуминурией, что указывает на работу почек в условиях высокого градиента внутриклубочкового гидростатического давления, а уменьшение системного и клубочкового давления при использовании ингибиторов АПФ у таких больных может вызвать ухудшение перфузии почек .

Существует точка зрения, что назначение ингибиторов АПФ не показано для профилактики развития диабетической нефропатии, поскольку у больных с сохраненным ФПР и нормоальбуминурией введение препаратов этой группы может приводить к гиперфильтрации и ухудшению функционального состояния почек .

Применение ингибиторов АПФ при реноваскулярном стенозе может быть альтернативой хирургическому вмешательству в случае монолатерального стеноза, который сопровождается ренинзависимой гипертонией .

При билатеральном стенозе введение ингибиторов АПФ исключено из-за опасности пре- и постгломерулярной вазодилатации и риска критического снижения локального почечного кровотока .

Влияние ингибиторов АПФ на состояние регионального кровообращения отмечено и в отношении портального кровотока. В частности, курсовая терапия каптоприлом, эналаприлом, периндоприлом у больных портальной гастропатией приводит к уменьшению ранимости и кровоточивости слизистой с исчезновением эрозий и язв .

Ингибиторы АПФ могут влиять на состояние микроциркуляторного русла: курсовая терапия каптоприлом ограничивает проявления венозного застоя с уменьшением диаметра венул и увеличением артерио-венулярного соотношения до 1:3 . При этом наряду с ускорением кровотока выявлен положительный гемореологический эффект каптоприла (тензиомина): уменьшение внутрисосудистой агрегации с достоверным снижением АДФ-индуцированной агрегации , уменьшение уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, продуктов деградации фибриноген-фибрина.

Увеличение фибринолитической активности крови также установлено на фоне 6-месячного приема периндоприла . Курсовая терапия престариумом в суточной дозе 4 мг, оказывает влияние на плазменное и сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, снижая активность фактора Виллебранта , а кратковременное применение эналаприла у здоровых людей ограничивает изменения гемостаза на физическую нагрузку .

Наряду с положительным влиянием на показатели гемостаза ингибиторы АПФ способствуют нормализации водного обмена, включая содержание свободной и связанной воды, ионов калия, натрия во фракциях крови.

Среди фармакологических эффектов ингибиторов АПФ можно отметить возможность влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмены.

Лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению инсулинорезистентности и улучшению метаболизма глюкозы, что связывают с увеличением образования брадикинина и улучшением микроциркуляции.

Оптимизация транспорта инсулина и глюкозы к тканям с повышением чувствительности клеток к инсулину и увеличением утилизации глюкозы под влиянием фармакотерапии ингибиторами АПФ может быть настолько выраженной, что требует гликемического контроля .

Положительное влияние ингибиторов АПФ на липидный обмен у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом , при лечении больных с постменопаузальной гипертонией проявляется умеренной тенденцией к уменьшению уровня холестерина, триглицеридов при снижении индекса атерогенности. Ингибиторы АПФ могут способствовать метаболическому обеспечению (ЛДГ, Г-6-ФДГ) транспорта кислорода, активизируя процессы синтеза макроэргических соединений в эритроцитах.

Ингибиторы АПФ увеличивают экскрецию почками уратов, поэтому являются препаратами первого выбора у больных артериальной гипертонией в сочетании с подагрой. Однако особенности индивидуальной реакции на их прием у отдельных пациентов могут приводить к образованию подагрических камней .

Реакции лекарственного взаимодействия ингибиторов АПФ изучены еще недостаточно. Отмечено усиление антигипертензивного действия при сочетании ингибиторов АПФ с гипотиазидом , при трехкомпонентной схеме: коринфар-ретард + корданум + каптоприл , при проведении комбинированной терапии: эналаприл + бета-блокаторы или в сочетании с антагонистами кальция 2-го поколения (исрадипином, амлодипином) .

Одновременное назначение эналаприла и лозартана сопровождается снижением активности натрийуретического пептида (на 17,8%) и эндотелеина (на 24,4%).

В постгоспитальном периоде инфаркта миокардадля ограничения прогрессирования сердечной недостаточности наиболее эффективна комбинированная терапия эналаприлом в сочетании с бета-блокаторами .

Сочетание капотена с амиодароном позволяет повысить антиаритмический эффект до 93,8 %, при этом исчезают "пробежки" желудочковой тахикардии и достоверно урежается частота желудочковых экстрасистол .

Говоря о неблагоприятных реакциях лекарственного взаимодействия ингибиторов АПФ следует отметить, что наряду с препаратами лития и калия побочное действие ингибиторов АПФ могут усиливать цитостатики и интерферон, при сочетании с которыми увеличивается частота возникновения нейтропении и агранулоцитоза .

Терапия НПВС, приводящая вследствие ингибирования синтеза простагландинов к сужению в почках приносящей артериолы, в сочетании с ингибиторами АПФ, устраняющими сужение выносящей артериолы, ухудшает клубочковую фильтрацию и ведет к нарушению функции почек .

Среди побочных эффектов ингибиторов АПФ возможны появление кашля (0,7-25%), ангионевротического отека (0,1-0,2%), кожной сыпи (1-5%), нарушение вкуса и синдрома "обожженного языка" (0,1-0,3%).

К нарушениям вкусовых ощущений при фармакотерапии ингибиторами АПФ предрасполагает дефицит цинка, связанный с патологией печени .

Среди побочных эффектов нередко отмечают слабость, тошноту, головокружение, запоры, но они не служат причиной отмены препарата, коррекция дозы и уровня АД позволяет устранить эти явления .

Артериальная гипотония на прием первой дозы отмечается у 10% больных, особенно при наличии ХСН, однако при фармакотерапии периндоприлом гипотензивный эффект первой дозы отсутствует .

Возникновение протеинурии на введение ингибиторов АПФ отмечается у 3,5% больных, принимавших каптоприл, у 0,72% - получавших моэксиприл, и у 1,4% - на прием эналаприла, что, как правило, связано с уменьшением внутриклубочкового давления. Препаратом выбора считается спираприл, при назначении которого уровень креатинина не меняется, даже если клиренс менее 30 мл/мин. К редким побочным эффектам ингибиторов АПФ относятся нейтропения, агранулоцитоз. Описаны случаи возникновения апластической анемии на прием лизиноприла.

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, поскольку ведут к недостатку амниотической жидкости, неонатальной анемии и гипоплазии легких у плода. В первые три месяца беременности возможно фетотоксическое действие .

Экспериментально доказана возможность развития аномалии почек при введении эналаприла в неонатальном периоде .

При клиническом применении ингибиторов АПФ важно учитывать особенности фармакокинетики. Так, при назначении препаратов второго поколения (пролекарства) у больных с сопутствующей патологией печени удлиняется время, в течение которого концентрация препарата в плазме достигает максимума .

Установлена связь окислительного метаболизма с выраженностью гипертензивного эффекта ИАПФ. При этом месячная курсовая фармакотерапия эналаприлом не дает эффекта у 45% больных, которые являются "медленными окислителями" .

Среди многочисленных вопросов, касающихся применения ингибиторов АПФ, до конца не ясна тактика отмены препаратов, что связано с увеличением активности ренина плазмы на фоне фармакотерапии ингибиторами АПФ и возможностью развития синдрома отмены.

Требует дальнейшего исследования аспект профилактического назначения ингибиторов АПФ у лиц, имеющих генетически детерминированную повышенную активность АПФ, поскольку эти люди рассматриваются как группа риска развития ИБС .

Сложную задачу представляет определение критериев прогноза эффективности терапии ингибиторами АПФ, что особенно актуально для препаратов второго поколения, клиническое применение которых позволяет оценивать эффект не ранее 4 недель курсовой терапии. Учитывая высокую стоимость препаратов второго поколения, это имеет и социально-экономическую значение.

Перспективным является дальнейшее изучение фармакологического действия ингибиторов АПФ во взаимосвязи с определением показателей перекисного окисления липвдов, состоянием антиоксидантной системы и уровнем эйкозаноидов в организме.

В заключение можно отметить, что проблема эффективного применения ингибиторов АПФ до конца не решена. Уточнение индивидуальных особенностей реакции на введение ингибиторов АПФ необходимо для выбора тактики назначения препаратов с целью оптимизации фармакотерапии.

Лиетратура

1. Александров A.A. АПФ - ингибиторы: возраст клинического совершеннолетия. В мире лекарств. 1998, 1, с. 21.
2. Арутюнов Г.П., Вершинин A.A., Степанова Л.В. и др. Влияние длительной терапии ингибитором АПФ эналаприлом (ренитеком) на течение постгоспитального периода острого инфаркта миокарда. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1998, 2, с. 36-40.
3. Ахмедова Д. А., Казанбиев Н.К., Атаева 3.Н. и др. Влияние комбинированной терапии на ремоделирование левого желудочка гипертонического сердца. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 15.
4. Балахонова Н.П., Авдеев В.Г., Кузнецов Н.Е. и др. Применение каптоприла (ацетен фирмы "Вокхардт") при гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 1997, 75, 1, с. 42-43.
5. Белоусов Ю.Б., Тхостова Э.Б. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента Берлиприл®5. М. "Универсум Паблишинг". 1997, с. 28.
6. Борисенко А.П., Гвоздев Ю.Н., Аксенова Т.Н. и др. Амиодарон и капотен в лечении прогностически опасных аритмий у больных с хронической недостаточностью кровообращения. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 28.
7. Бугрова О.В., Багирова В.В., Рыбина О.И. Влияние ренитека на состояние почечного функционального резерва у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 34.
8. Гиляровский С.P., Орлов В.А. Терапевтическая тактика при возникновении побочных эффектов ингибиторов АПФ. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 74-83.
9. Гукова С.П., Фомичева Е.В., Ковалев Ю.Р. Роль структурного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии инфаркта миокарда. Клиническая медицина. 1997, 75,9, с. 36-38.
10. Гургенян С.В., Адальян К.Г., Ватинян С.Х. и др. Регрессия гипертрофии левого желудочка под влиянием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1998, 38, 7, с. 7-11.
11. Демидова И.В., Терещенко С.Н., Моисеев B.C. и др. Влияние ингибитора АПФ периндоприла на функцию внешнего дыхания у больных хронической сердечной недостаточностью. Тезисы докладов Пятого Российского нацинального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 58.
12. Дитятков А.Е., Тихонов В.А., Евстафьев Ю.А. и др. Применение рамиприла в лечении легочной гипертензии при туберкулезе. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 61.
13. Зонис Б.Я. Антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом. Русский медицинский журнал. 1997, 6, 9, с. 548-553.
14. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. М., 1998, из-во "Миклош", с. 158.
15. Какалия Э., Белоусов Ю.Б., Быков А.В. и др. Эффективность каптоприла (тензиомина) при длительном лечении артериальной гипертонии. Советская медицина. 1991, 10, с. 45-48.
16. Карпов Р.С., Павлюкова Е.Н., Таранов С.В. и др. Опыт длительной терапии больных с синдромом X. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 90.
17. Кахновский И.М., Фомина М.Г., Остроумов Е.Н. и др. Гоптен (трандолаприл) при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 1998, 70, 8, с. 29-33.
18. Кислый Н.Д., Пономарев В.Г., Малик М.А. и др. Ингибиторы АПФ у больных с портальной гастропатией. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 2, с. 42-43.
19. Кобалава Ж.Д., Морылева О.Н., Котовская Ю.В. и др. Артериальная гипертония после менопаузы: лечение ингибитором АПФ моэксиприлом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997,4, с. 63-74.
20. Коротков Н.И., Ефимова Е.Г., Шутемова Е.А. и др. Влияние престариума на состояние гемодинамики больных хроническим обструктивным бронхитом. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 103.
21. Коц Я.И., Вдовенко Л.Г., Бадамшина Н.Б. и др. Диастолическая функция левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью в процессе лечения ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента рамиприлом и антагонистом рецепторов ангиотензина II козааром. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 105.
22. Кукес В.Г., Игнатьев В.Г., Павлова Л.И. и др. Клиническая эффективность коринфар-ретарда в сочетании с корданумом, триампуром, капотеном у больных артериальной гипертонией. Клиническая медицина. 1996, 74, 2, с. 20-22.
23. Кукушкин С.К., Лебедев А.В., Маношкина Е.Н. и др. Сравнительная оценка антигипертензивного эффекта рамиприла и каптоприла методом 24-часового амбулаторного мониторирования АД. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997,3, с. 27-28.
24. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Швецов М.Ю. и др. Опыт применения рамиприла у больных волчаночным нефритом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 2, с. 25-26.
25. Мазур Н.А. Органные поражения, нарушения метаболизма при артериальной гипертонии и влияние на них гипотензивной терапии. Терапевтический архив. 1995, 67, 6, с. 3-5.
26. Маланьина К.С., Некрутенко Л.А., Хлынова О.В. Влияние престариума на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных гипертонической болезнью. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 130.
27. Марков В.А., Гавина А.В., Колодин М.И. и др. Влияние периндоприла в сочетании с тромболизисом на размеры левого желудочка и клиническое течение инфаркта миокарда. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 30-31.
28. Моисеев B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 67-69.
29. Ольбинская Л.И., Пинская Э.В., Большакова Т.Д. и др. Активность некоторых систем нейрогуморальной регуляции, состояние электролитного баланса и клиническая эффективность ренитека у больных гипертонической болезнью. Терапевтический архив. 1996, 68, 4, с. 54-57.
30. Ольбинская Л.И., Андрушишина Т.Б., Захарова В.Л. Антигипертензивная эффективность по данным суточного мониторирования АД, безопасность и влияние на морфофункциональные показатели сердца ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эднита у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1997, 37, 9, с. 26-29.
31. Ольбинская Л.И., Андрушишина Т.Б. Влияние нового ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на суточные ритмы артериального давления у больных гипертонической болезнью. Терапевтический архив. 1997, 69, 3, с. 58-61.
32. Ольбинская Л.И., Сизова Ж., Царьков И. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Врач. 1998, 8, с. 11-15.
33. Орлова Л.А., Мареев В.Ю., Синицын В.Г. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и сердечного гликозида дигоксина на ремоделирование левого желудочка. Кардиология. 1997, 37, 2, с. 4-9.
34. Пекарская М.В., Ахмедов Ш.Д., Кривощеков Е.В. и др. Применение капотена при лечении больных, перенесших операцию электростимуляционной кардиомиопластики. Кардиология. 1998, 38, 7, с. 21-23.
35. Пекарский С.Е., Воротцова И.Н., Мордовян В.Ф. Уменьшение гипертрофии левого желудочка и динамика параметров суточного мониторирования АД под влиянием рамиприла у больных эссенциальной артериальной гипертонией. Терапевтический архив. 1997, 69, 4, с. 18-20.
36. Пекарский С.Е., Кривоногов Н.Г., Грисс С.В. и др. Особенности ренопротективного действия рамиприла у больных гипертонической болезнью. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 26-29.
37. Рязанова С.Э. Лечение сердечной недостаточности у больных хроническим легочным сердцем. Российский медицинский журнал. 1997, 3, с. 57-62.
38. Савенков М.П., Иванов С.Н. Изменение функции внешнего дыхания у больных хроническим бронхитом при применении эналаприла и лозартана. Тезисы докладов Третьего Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1996, с. 197.
39. Свиридов A.A., Погонченкова И.В., Задионченко В.А. Гемодинамические эффекты синоприла при лечении больных хроническим легочным сердцем. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 188.
40. Силоренко Б.А., Сополева Ю. В. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента моэксиприл в лечении артериальной гипертензии у женщин в период после менопаузы. Кардиология. 1997, 37, 6, с. 87-92.
41. Сидоренко В.А., Преображенский Д.В. Диапазон клинического применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла. Кардиология. 1998, 3, с. 85-90.
42. Смирнова И.Ю., Дементьева Н.Г., Малыхин А.Ю. и др. Фармакокинетический подход к оптимизации антигипертензивной терапии эналаприлом. Всерос. науч. конф. "От materia medica к современным медицинским технологиям". 1998, с. 163.
43. Сотникова Т.И., Федорова Т.А., Рыбакова М.К. и др. Эффективность тензиомина в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 201.
44. Стипаков Е.Г., Стипакова А.В., Шутемова Е.А. и др. Престариум в терапии системной и легочной гипертонии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 205.
45. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Левчук Н.Н. и др. Изменение плазменного звена гемостаза при лечении периндоприлом у больных с застойной сердечной недостаточностью. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 83-87.
46. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Демидова И.В. и др. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприл при лечении застойной сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 1997, 69, 7, с. 53-56.
47. Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Демидова И.В. и др. Изменение суточного профиля артериального давления у больных с застойной сердечной недостаточностью при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом. Терапевтический архив. 1997, 69, 12, с. 40-43.
48. Тихонов В.П., Туренко Е.В. Эффективность лечения капотеном больных артериальной гипертонией в зависимости от состояния почек. Тезисы докладов Третьего Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1996, с. 220.
49. Тхостова Э.Б., Пронин А.Ю., Белоусов Ю.Б. Применение эналаприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией по данным суточного мониторирования АД. Кардиология. 1997, 37, 10, с. 30-33.
50. Фатенков В.Н., Фатенков О.В., Щукин Ю.В. и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности у больных ИБС. Тезисы Докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 223.
51. Фазулзянов А.А., Андреев В.М., Фазулзянова Г.Н. Механика дыхания, альвеолярная вентиляция, вентиляционно-перфузионные отношения при коррекции сердечной недостаточности строфантином и капотеном. Казанский медицинский журнал. 1995, LXXVI, 6, С.417-419.
52. Федорова Т.А., Сотникова Т.И., Рыбакова М.К. и др. Клинико-гемодинамические и гемореологические эффекты каптоприла при сердечной недостаточности. Кардиология. 1998, 38,5, с. 49-53.
53. Филатова Н.П. Применение периндоприла (престариума) при артериальной гипертонии. Терапевтический архив. 1995, 67, 9, с. 81-83.
54. Филатова Е.В., Вихерт О.А., Рогоза Н.М. и др. Сравнение влияния капотена (каптоприла) и рамиприла на суточный профиль артериального давления и периферическую гемодинамику больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом. Терапевтический архив. 1996, 68, 5, с. 67-70.
55. Фукс А.Р. Влияние ломира и энапа на диастолическую функцию левого желудочка у больных артериальной гипертензией. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 27-28.
56. Хлынова О. В., Гуев А.В., Щекотов В. В. Динамика показателей венозного и центрального кровообращения у больных артериальной гипертонией при лечении эналаприлом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1998, 1, с. 59-61.
57. Шестакова М.В., Шереметьева С.В., Дедов И.И. Тактика применения ренитека (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента) для лечения и профилактики диабетической нефропатии. Клиническая медицина. 1995, 73, 3, с. 96-99.
58. Шустов С.Б., Баранов В.Л., Кадин Д.В. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла на состояние миокарда левого желудочка у больных акромегалией после радикального лечения. Кардиология. 1998, 38, 6, с. 51-54.
59. Щербань Н.Н., Пахомова С.П., Каленский В.X. и др. Сравнение эффективности сублингвального применения капотена и празозина в лечении гипертонических кризов. Клиническая медицина. 1995, 73, 2, с. 60.
60. Bertoli L., Lo Cicero S., Busnardo I. et al. Effects of captopril on hemodynamics and blood gases in chronic obstructive lung disease with pulmonary hypertension. Respiration 49, 251-256, 1986.
61. Campese V. M. Salt sensitivity in hypertension. Renae and cardiovascular implications. Hypertension 23, 531-550, 1994.
62. Derkx F H M., Tan-Thong L., Wenting G. J. et al. Assynchronous changes in prorenin and renin secretion after captopril in patients with renal artery stenosis. Hypertension 5, 244-256, 1983.
63. Fabris В., Chen В., Pupie V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. J. Cardiovasc Pharmacol, 1990, 15, Suppl., 6-13.
64. Gibbons G.H. Endotelial function as a determinant of vascular function and structure: A new therapeutic target. Am J. Cardiol, 1997, 79, 5a, 3-8.
65. Glasser Stephen P. The time course of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Am. J. Cardial, 1997, 80, 4, 506-507.
66. Guron Gregor, Adams Michael A., Sundelin Brigitta, Friberg Peter. Neonatal angiotensin-converting enzyme inhibition in the rat induces persistent abnormalities in renal function and hystology. Hypertension, 1997, 29, 1 ,Pt 1, 91-97.
67. Ikeda Uichi, Shimada Kazujuki. NO and cardiac failure. Clin. Cardiol, 1997, 20, 10, 837-841.
68. Johnston C.I. Tissue angiotensin converting enzyme in cardie and vascular hypertrophy, repair and remodeling. Hypertension, 1994, 23, 258-268.
69. Johnston C.I., Fabris В., Yamada A. et al. Comparative studies off tissue inhibition by angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Hypertens, 1989, 7, Suppl. 5, 11-16.
70. Lindpaintner К., Jin M., Wilhelm M. J. et al. Intracardiac generation of angiotensin and its physiologic role. Circulacion, 77, (Suppl.1), 1988, 1-18.
71. Luseher Т., Wensel R., Morean P., Tacase H. Vascular protective effects of SCE inhibitors and calcium antagonists: Theoretical basis for a combination therapy in hypertension and ofther cardiovascular diseases. Cardiovasc Drugs Ther, 1995, 9, 509-523.
72. Mancini G. В. J.; Henry G. P., Macay C. et al Angiotensin converting enzyme inhibition with quinapril improves endothclial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND study. Circulation, 1996, 94, 258-265.
73. Me Areavey D., Robertson J.I.S. Angiotensin converting enzyme inhibitors and moderate hypertension. Drugs, 1990, 40, 326-345.
74. Morgan К.G. The role of calcium in the control of vascular tone as assessed by the Ca++ indicator aequorin. Cardiovasc Drugs Ther 4, 1990, 1355-1362.
75. Ondetti M.A. Structural relationships of angiotensin-converting enzyme inhibitors to pharmacological activity. Circulation, 1988, - 77, Suppl. 1, 74-78.
76. Pedram Ali, Razandi Mahnaz, An Ren - Ming. Vasoactive peptides modulate vascular endothelial cell growth factor production and endothelial cell proliferation and invasion. J. Biol. Chem., 1997, 272, 27, 17097-17103.
77. Perella M. A., Hildebrand G.F.L. Margulis K.B. Endotelium - derived relaxing factor in regulation of basal cardio - pulmonary and renal function. Am J. Physiology, 261, 1991, 323-328.
78. Pratt R.E. ltoh H., Gibbons G.H., Dzan V. J. Role ofangiotensine in the control of vascular smooth muscle cell growth. J. Of Vsc. Med. And Biol., 1991, 3, 25-29.
79. Prisco D., Paniccia R., Bandinelli B. Short-term ACE inhibition may influence exercise-induced changes in haemostasis in healthy subjects. Fibrinolysis, 1997, 11, 4, 187-192.
80. Schror К. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of bradykinine and the angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Cardiovasc Pharmacol, 1992, 20 (Suppl. 9), 68, 73.
81. Simpson P. С. Kariya К., Kams L. R. et. al. Adrenergic hormones and control of cardiac myocyte growth. Mollecular and Cellular Biochem, 1991, 104, 35-43.
82. Van Belle Eric, Vallet Beno Jt, Anffray Jean-Luc, Bauters Christophe et al. NO syntehesis is involved in structural and functional effects of ACE inhibitors in injured arteries. Am J. Physiology, 1997, 270, 1,2, 298-305.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются в кардиологии в течение почти 30 лет. За это время благодаря большому количеству крупных исследований была доказана эффективность этой группы препаратов при лечении артериальной гипертонии (АГ), сердечной недостаточности (СН), дисфункции левого желудочка (ЛЖ), гипертонической и диабетической нефропатии.

В настоящее время к ингибиторам АПФ относятся большое количество лекарственных средств, различающихся по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. В зависимости от характера группы, которая непосредственно связывается с активным центром АПФ, все ингибиторы АПФ делятся на три категории: сульфгидрильную (беназеприл, каптоприл), карбоксильную (цилазаприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл) и фосфонильную (фозиноприл). Большинство ингибиторов АПФ, кроме каптоприла и лизиноприла, являются пролекарствами и превращаются в активные метаболиты в печени или желудочно-кишечном тракте. Пролекарства более липофильны и после превращения в активные метаболиты лучше проникают в органы-мишени, однако у пациентов с заболеваниями и нарушениями функции печени наблюдается торможение активации ингибиторов АПФ при первом прохождении через нее, что необходимо учитывать при выборе препарата.

В основном ингибиторы АПФ и их метаболиты выводятся почками, а такие из них, как фозиноприл, трандолаприл и спираприл, — как с мочой, так и с желчью.

Капотен обладает небольшой продолжительностью действия, в связи с чем его необходимо назначать 3-4 раза в сутки, остальные ингибиторы АПФ характеризуются пролонгированным действием и их можно назначать 2 или 1 раз в сутки.

Все ингибиторы АПФ обладают одинаковым механизмом действия — ингибированием АПФ что приводит к уменьшению образования ангиотензина II из ангиотензина I благодаря снижению его уровня в крови и тканях. При этом снижаются как секреция альдостерона и вазопрессина, так и активность симпатической нервной системы. Ингибиторы АПФ подавляют кининазу II, вследствие чего происходит торможение распада брадикини-

на — мощного стимулятора высвобождения эндотелийзависимых факторов релаксации: оксида азота, эндотелийзависимого фактора гиперполяризации и простациклина.

Основные терапевтические эффекты ингибиторов АПФ следующие:

• снижение общего периферического сосудистого сопротивления;
• уменьшение пред- и постнагрузки ЛЖ;
• усиление натрийуреза;
• уменьшение гипертрофии стенки сосудов и миокарда;
• улучшение функции эндотелия;
• уменьшение агрегации тромбоцитов. <

Побочные эффекты при применении ингибиторов АПФ возникают сравнительно редко. К таким воздействиям относятся:

• артериальная гипотония;
• аллергические реакции, включая ангионевротический отек;
• гиперкалиемия, связанная со снижением секреции альдостерона (может наблюдаться у пациентов с застойной СН, у пожилых людей, у больных почечной недостаточностью и сахарным диабетом);
• острая почечная недостаточность, чаще развивающаяся на фоне лечения диуретиками в высоких дозах, у пожилых больных СН, при наличии гипонатриемии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки. При этих состояниях ингибиторы АПФ снижают клубочковую фильтрацию, что приводит к увеличению уровня креатинина;
• протеинурия.

Наиболее часто встречающимся побочным действием ингибиторов АПФ является сухой кашель, который развивается у 5-10% больных. Причина этого эффекта не установлена, однако существует предположение, что он может быть вызван увеличением уровня брадикинина в легочной ткани. По способности вызывать кашель ингибиторы АПФ не различаются.

Аллергия и двусторонний стеноз почечных артерий являются абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ. Их не следует назначать также больным с гипертрофической кардиомиопатией. Терапию ингибиторами АПФ необходимо прекратить при уровне калия более 6,0 ммоль/л, повышении уровня креатинина более чем на 50%, или более 3 мг/дл (256 ммоль/л).

Ингибиторы АПФ при АГ

Согласно российским рекомендациям по АГ, разработанным на основании последних Европейских рекомендаций по контролю АГ, основной целью лечения больных АГ является снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них . При этом одним из важнейших условий является достижение целевого уровня артериального давления (АД), за который принимают АД < 140/90 мм рт. ст. При сочетании АГ с сахарным диабетом или поражением почек рекомендуется снижение АД до уровня < 130/80 мм рт. ст. На сегодняшний день ни один из классов антигипертензивных препаратов не имеет значимого преимущества в плане снижения АД и предупреждения развития ССО. В том, что касается их применения, то тут каждый класс препаратов занимает свою нишу, определяемую с учетом показаний и противопоказаний ( ).

Как видно из таблицы 1, ингибиторы АПФ, прочно занимают место в списке антигипертензивных препаратов первого ряда и имеют множество ниш для применения. Основываясь на результатах многоцентровых рандомизированных исследований, можно сделать вывод, что ингибиторы АПФ являются препаратами первого выбора у больных с СН, систолической дисфункцией ЛЖ или сахарным диабетом, у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда или инсультом, а также у больных с высоким риском коронарной болезни сердца .

Первым рандомизированным крупномасштабным исследованием, продемонстрировавшим эффективность ингибиторов АПФ в плане снижения ССО вслед за диуретиками и b-адреноблокаторами было исследование CAPPP (The Captopril Prevention Project), в ходе которого сравнивались влияние ингибиторов АПФ (каптоприл 50 мг) и стандартной терапии (диуретики, β-блокаторы) на показатели заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с АГ. Результаты 6-летнего наблюдения позволили продемонстрировать, что риск развития ССО был одинаковым в обеих группах. В то же время частота диабета снизилась при лечении каптоприлом. Также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом на фоне ингибиторов АПФ имело место снижение частоты ССО .

В исследовании PROGRESS пациенты, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку как на фоне АГ, так и без нее получали активное лечение периндоприлом, 4 мг, при необходимости в схему терапии включали индапамид, 2,5 мг. В результате 4-летнего наблюдения было установлено, что комбинированная терапия привела к более выраженному снижению риска повторного инсульта и риска любых сосудистых осложнений, однако и монотерапия периндоприлом позволяла добиться клинически значимого снижения риска инсульта .

В ходе исследования ABCD (Appropriate Blood pressure Control Diabetes) сравнивалась эффективность длительного лечения эналаприлом и нисолдипином у пациентов с АГ и сопутствующим сахарным диабетом. Через 5 лет наблюдения было установлено, что при одинаковом снижении АД в обеих группах частота фатального и нефатального инфаркта миокарда была в 5 раз меньше среди пациентов, принимавших эналаприл .

Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности

Ингибиторы АПФ показаны всем больным с систолической дисфункцией (фракция выброса 40-45%), независимо от того, сочетается ли она с клиническими признаками СН — при отсутствии противопоказаний.

Отметим, что не всегда прием ингибиторов АПФ приводит к улучшению функционального класса и толерантности к физической нагрузке. У пациентов с недостаточностью кровообращения основной целью терапии ингибиторами АПФ является снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования СН. Не все препараты этого класса изучались в ходе различных исследований, и адекватные дозировки установлены не во всех случаях, поэтому следует начинать с минимальных дозировок, постепенно доводя их до целевых значений, эффективность которых была доказана в крупных контролируемых исследованиях (табл. 2), или до максимально переносимой дозы. Подобная тактика лечения оправдана тем, что низкие дозы ингибиторов АПФ не позволяют достичь основной цели терапии — увеличения выживаемости. Терапию ингибиторами АПФ нужно проводить под контролем АД, уровня креатинина и калия.

Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ при СН

Исследования CONSENSUS и SOLVD продемонстрировали, что назначение эналаприла приводит к достоверному уменьшению смертности у пациентов с хронической СН, независимо от функционального класса. В исследовании CONSENSUS принимали участие пациенты с IV функциональным классом. Включение в стандартную схему терапии дигоксином и диуретиками эналаприла через 6 мес привело к значительному уменьшению смертности . Результаты исследования SOLVD подтвердили благоприятное влияние эналаприла на выживаемость при хронической недостаточности кровообращения у больных II-III функционального класса . В рамках исследования SOLVD также было доказано снижение смертности и прогрессирования СН у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с дисфункцией ЛЖ без клинических признаков СН. Улучшение выживаемости в ранние сроки после инфаркта миокарда (на 3-15-й день заболевания) было продемонстрировано в ходе исследования AIRE (терапия рамиприлом), в которое были включены пациенты с клиническими признаками СН, а также исследований SAVE (терапия капотеном) и TRACE (терапия трандолаприлом), проводившихся у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ.

Применение ингибиторов АПФ в группе больных высокого риска

Долгое время обсуждалась проблема целесообразности назначения ингибиторов АПФ пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями без СН. Окончательный ответ на этот вопрос дали исследования HOPE (терапия рамиприлом) и EUROPA (терапия периндоприлом), которые убедительно доказали пользу применения ингибиторов АПФ у пациентов с коронарной болезнью сердца и другими формами атеросклероза.

В исследовании HOPE принимали участие пациенты старше 55 лет с различными формами атеросклероза (коронарная болезнь сердца, поражение периферических артерий, инсульт) или сахарным диабетом, имевшие, по крайней мере, еще один фактор риска. При этом клинические признаки СН или снижения фракции выброса ЛЖ отсутствовали. В течение 5 лет больным назначались рамиприл или плацебо. Лечение рамиприлом достоверно уменьшило риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта. Снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим, поэтому улучшение отдаленного исхода у пациентов с высоким риском развития ССО, по результатам этого исследования, нельзя объяснить только гипотензивным действием препарата.

Доказательства эффективности ингибиторов АПФ у больных стабильной ишемической болезнью сердца удалось получить в ходе исследования EUROPA, в которое были включены пациенты, страдавшие стабильной коронарной болезнью сердца без СН. В течение 4 лет им проводилось лечение периндоприлом или плацебо, которые добавлялись к стандартной схеме терапии. На фоне приема периндоприла снизились показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и число внезапных смертей .

Полученные результаты, возможно, связаны с наличием каких-то дополнительных эффектов, например с улучшением эндотелиальной функции, так как в настоящее время дисфункция эндотелия рассматривается в качестве раннего фактора риска развития атеросклероза и атеротромбоза .

Таким образом, суммируя все вышесказанное, можно отметить, что ингибиторы АПФ представляют собой класс препаратов, которые хорошо переносятся пациентами, вызывают наименьшее количество побочных эффектов, метаболически нейтральны. Кроме того, их эффективность убедительно доказана благодаря огромному количеству крупных исследований, проводившихся среди больных с сердечно-сосудистой патологией.

Литература

1. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Второй пересмотр//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 6.
2. Wood D., De Backer G., Faergeman O., Graham I., Mancia G. and Pyorala K. et al. For the Second Joint Task Force of European and other Societies-ton Coronary Prevention: European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society, European Society of Hypertension, International Society of Behavioral Medicine, European Society of General Practice/ Family Medicine, European Network. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Eur Hear J. 1998; 19: 1434-1503.
3. Chobanian A.V., Bakris G. L., Black H. R. et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA. 2003; 289: 2560-2572.
4. PROGRESS Collaborative group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. Eur Heart J. 2003; 24: 475-484.
5. Estasio R. O., Jeffers B. W., Hiatt W. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. ABCD Study //N Eng J Med. 1998; 338: 645-652.
6. CAPPP Hansson L., Lindholm L. H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the captopril prevention project (CAPPP) randomized trial // Lancet. 1999; 353: 611.
7. Consensus Trial Study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med. 1987; 316: 1429-1435.
8. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Ensi J Med. 1991; 325: 293-302.
9. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N Engl J Med. 2000; 342: 145-153.
10. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The pivotal role of endothelium in hypertension / Medicographia. Issue 59. 1999; 21:1: 22-29.

Д. В. Небиеридзе , доктор медицинских наук, профессор
Ф. С. Папова, кандидат медицинских наук
ГНИЦПМ, Москва

Принцип действия

Ингибиторы АПФ угнетают действие ангиотензин-превращающего фермента , который превращает биологически неактивный ангиотензин I в гормон ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. В результате воздействия на ренин-ангиотензиновую систему , а также усиления эффектов калликреин-кининовой системы ингибиторы АПФ обладают гипотензивным эффектом.

Ингибиторы АПФ замедляют распад брадикинина , сильного вазодилататора , стимулирующего расширение кровеносных сосудов с помощью выброса оксида азота (NO) и простациклина (простагландина I2).

Классификация ингибиторов АПФ

• Препараты, содержащие сульфгидрильные группы: каптоприл , зофеноприл.
• Дикарбоксилат-содержащие препараты: эналаприл , рамиприл , хинаприл, периндоприл , лизиноприл , беназеприл.
• Фосфонат-содержащие препараты: фозиноприл .
• Природные ингибиторы АПФ.

Казокинины и лактокинины являются продуктами распада казеина и сыворотки, которые естественным образом появляются после употребления молочных продуктов. Роль в снижении артериального давления неясна . Лактотрипептиды Вал-Про-Про и Иле-Про-Про вырабатываются пробиотиками Lactobacillus helveticus или являются продуктами распада казеина и обладают антигипертензивным эффектом . Ингибиторы АПФ снижают давление за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений изменяются не сильно. Эти препараты не вызывают рефлекторной тахикардии , характерной для прямых вазодилататоров. Отсутствие рефлекторной тахикардии достигается благодаря установлению уровня активации барорецепторов на более низкий уровень или благодаря активизации парасимпатической нервной системы.

Клиническая польза ингибиторов АПФ

Побочные эффекты

Ингибиторы АПФ хорошо переносятся, так как они вызывают меньше идиосинкразических реакций и не имеют побочных метаболических эффектов по сравнению с бета-блокаторами и диуретиками .

Канадские исследователи сообщают, что употребление ингибиторов АПФ на 53% повышает у пациентов риск падения и переломов. Предполагается, что данный эффект препаратов может быть связан как с изменением структуры костей, так и с вероятностью значительного снижения давления при изменении положения тела.

Применение ингибиторов АПФ в России

Использование ингибиторов АПФ в России расширилось после принятия Правительством РФ постановления № 1387 от 05.11.1997 года «О мерах по стабилизации и развитию здравоохранения и медицинской науки в Российской Федерации», которым была утверждена концепция развития здравоохранения и медицинской науки в Российской Федерации, в рамках которой Министерству здравоохранения было поручено создать и реализовать программу «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ», что Минздрав РФ и сделал. За период действия этой программы в 2002 - 2008 годах на её реализацию из бюджета было потрачено примерно 3,6 млрд. руб. Как сама программа, так и её реализация были подвергнуты критике. Критики указывают на то, что за период реализации этой программы заболеваемость ишемической болезнью сердца выросла на 26%, цереброваскулярными болезнями и инсультами – на 40%, и утверждают, что реализация программы была направлена на хищение денег из государственного бюджета, а не на улучшение здоровья людей . При этом критики игнорируют следующие факты:

1. существование дешёвых ингибиторов АПФ, не обладающих негативными эффектами дорогостоящих препаратов,
2. повышение внутричерепного давления при длительном приёме защищаемых ими старых вазодилататоров,
3. опасность передозировки, которая также существует и у старых препаратов, не только иАПФ,
4. положительное влияние иАПФ на снижение общей заболеваемости и смертности, в результате чего люди умирают в более пожилом возрасте от болезней пожилого возраста.

Примечания

Ссылки

• Современное лечение артериальной гипертензии. Выбор лечения. Часть 1.
• Современное лечение артериальной гипертензии. Выбор лечения. Часть 2.
• Современное лечение артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ.

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (C09. )
Ингибиторы АПФ	Каптоприл Эналаприл Лизиноприл Периндоприл Рамиприл Хинаприл Беназеприл* Цилазаприл Фозиноприл Трандолаприл Спираприл Делаприл* Моэксиприл Темокаприл* Зофеноприл Имидаприл*
Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками	Комбинации каптоприла и диуретиков Комбинации эналаприла и диуретиков
Ингибиторы АПФ в комбинации с блокаторами кальциевых каналов	Комбинация эналаприла и лерканидипина Комбинация лизиноприла и амлодипина Комбинация периндоприла и амлодипина Комбинация рамиприла и фелодипина Комбинация трандолаприла и верапамила Комбинация делаприла и манидипина
Антагонисты ангиотензина II	Лозартан Эпросартан Валсартан Ирбесартан Тазосартан* Кандесартан Телмисартан Олмесартана медоксомил
Антагонисты ангиотензина II в комбинации с блокаторами кальциевых каналов	Комбинация валсартана и амлодипина Комбинация олмесартана медоксомила и амлодипина Комбинация телмисартана и амлодипина
Антагонисты ангиотензина II в прочих комбинациях	Комбинация валсартана, амлодипина и гидрохлоротиазида Комбинация валсартана и алискирена
Ингибиторы секреции ренина	Ремикирен* Алискирен Комбинация алискирена и гидрохлоротиазида
* - препарат не зарегистрирован в России

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Ингибиторы АПФ" в других словарях:

Действующее вещество ›› Гидрохлоротиазид* + Рамиприл* (Hydrochlorothiazide* + Ramipril*) Латинское название Hartil D АТХ: ›› C09BA05 Рамиприл в комбинации с диуретиками Фармакологическая группа: Ингибиторы АПФ в комбинациях Нозологическая… …

- (греч. anti против + hyper + лат. tensio напряжение; синонимы: гипотензивные средства) лекарственные средства разных фармакологических классов, обладающие общим свойством снижать повышенное системное артериальное давление и нашедшие применение… … Медицинская энциклопедия

Действующее вещество ›› Гидрохлоротиазид* + Хинаприл* (Hydrochlorothiazide* + Quinapril*) Латинское название Accuzide АТХ: ›› C09BA06 Хинаприл в комбинации с диуретиками Фармакологическая группа: Ингибиторы АПФ в комбинациях Нозологическая… … Словарь медицинских препаратов

Действующее вещество ›› Лизиноприл* (Lisinopril*) Латинское название Lisinopril Stada АТХ: ›› C09AA03 Лизиноприл Фармакологическая группа: Ингибиторы АПФ Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› I10 I15 Болезни, характеризующиеся повышенным… … Словарь медицинских препаратов

Действующее вещество ›› Периндоприл* + Индапамид* (Perindopril* + Indapamide*) Латинское название Noliprel АТХ: ›› C09BA04 Периндоприл в комбинации с диуретиками Фармакологическая группа: Ингибиторы АПФ в комбинациях Нозологическая классификация… … Словарь медицинских препаратов

Основу комплексного лечения артериальной гипертензии составляют ингибиторы АПФ – блокаторы ангиотензинпревращающего фермента. Совместно с диуретиками они в короткие сроки стабилизируют давление, и длительное время держат его в пределах нормы.

Для лечения артериальной гипертензии применяются ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ – что это такое?

Ингибиторы ангиотензинпревращающего действия – это природные и синтетические вещества, которые угнетают выработку в почках сосудосуживающего фермента ангиотензина.

Такое действие даёт возможность использовать препараты для:

• уменьшения притока крови к сердцу, что снижает нагрузку на жизненно важный орган;
• защиты почек от скачков давления (гипертензии) и избытка сахара в организме (диабет).

Современные антигипертензивные средства группы ингибиторов АПФ имеют длительное действие и стабильный эффект. Лекарства отличаются минимальным перечнем побочных эффектов и удобны в использовании.

Классификация ингибиторов АПФ

В зависимости от химического состава к ингибиторам ангиотензинпревращающего действия относятся несколько основных групп – карбоксильную, фосфинильную, сульфгидрильную. Все они имеют разную степень выведения из организма и отличия в усвоении. Есть разница и в дозировке, но она зависит от особенностей заболевания и вычисляется врачом.

Таблица «Сравнительная характеристика групп современных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента»

Группа и список лучших препаратов (названия)	Полувыведение из организма, часов	Выведение почками, %	Дозировка и количество приёмов в сутки
Карбоксильная
Лизиноприл	12–13	72	От 2,5 до 10 мг 1 раз в день
Эналаприл	11	89
Квинаприл	3	77	От 10 до 40 мг 1 раз в день
Рамиприл	11	85	От 2,5 до 10 мг 1 раз в сутки
Цилазаприл	10	82	1,25 мг 1 раз в день
Сульфгидрильная
Каптоприл	2	96	От 25 до 100 мг 3 раза в сутки
Беназеприл	11	87	От 2,5 до 20 мг 2 раза в день
Зофеноприл	4–5	62	От 7,5 до 30 мг
Фосфинильная
Фозиноприл	12	53	От 10 до 40 мг 1 раз в неделю

По длительности терапевтического действия препараты от давления также имеют несколько групп:

1. Препараты короткого действия (каптоприл). Такие ингибиторы нужно принимать 3–4 раза в сутки.
2. Лекарства средней продолжительности (Беназеприл, Зофеноприл, Эналаприл). В день достаточно принимать подобные медикаменты не менее 2 раз.
3. АПФ блокаторы длительного действия (Цилазаприл, Лизиноприл, Квинаприл, Фозиноприл). Лекарства хорошо помогают от давления при одном приёме в день.

Перечень лекарственных препаратов относится к препаратам последнего поколения и способствует подавлению АПФ в крови, тканях (почках, сердце, сосудах). При этом ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента нового поколения не только снижаю высокое давление, но и защищают внутренние органы человека – положительно влияют на сердечную мышцу и укрепляют стенки сосудов мозга, почек.

Действие ингибиторов АПФ

Механизм работы блокаторов АПФ заключается в торможении выработки сосудосуживающего фермента, который производится почками (ангиотензина). Лекарство влияет на ренин-ангиотензонную систему, препятствует превращению ангиотензин 1 в ангиотензин 2 (провокатор гипертензии), что ведёт к нормализации давления.

С помощью выброса оксида азота блокаторы рецепторов ангиотензина замедляют распад брадикинина, который отвечает за расширение стенок сосудов. В итоге, достигается основной терапевтический эффект при гипертонии – блокировка рецепторов ангиотензина 2, снятие высокого тонуса в артериях и стабилизация давления.

Показания ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Антигипертензивные лекарства группы блокаторов АПФ последнего поколения относятся к препаратам комплексного действия.

Это позволяет использовать их в следующих состояниях:

• при гипертонии различной этимологии;
• при сердечной недостаточности (снижение фракции выброса левого желудочка или его гипертрофия);
• при почечной недостаточности (гломерулонефрит, пиелонефрит, диабетическая нефропатия, гипертоническая нефропатия);
• после инсульта при скачках давления в сторону повышения;
• при перенесённом инфаркте миокарда.

Применение АПФ блокаторов ограничивается или заменяется другими препаратами в случае сильного уменьшения клиренса креатинина (бывает при почечной недостаточности и грозит гиперкалиемией).

Особенности применения ингибиторов АПФ

Антигипертензивные лекарства произведут более высокий терапевтический эффект, если учитывать главные особенности их применения:

1. Ингибиторы нужно принимать за час до еды, соблюдая дозировку и количество приёмов, указанные врачом.
2. Не употреблять заменители соли. Подобные пищевые аналоги содержат калий, который и без того накапливается в организме во время лечения блокаторами АПФ. По той же причине не рекомендуется злоупотреблять продуктами питания, содержащими калий (капуста, листья салата, апельсины, бананы, абрикосы).
3. Нельзя параллельно с ингибиторами принимать противовоспалительные лекарства нестероидного происхождения (ибупрофен, нурофен, бруфен). Такие препараты задерживают выведения из организма воды и натрия, что снижает действие блокаторов ангиотензинпревращающего фермента.
4. Постоянно контролировать давление и работу почек.
5. Не прерывать курс лечения без ведома врача.

Не рекомендуется сочетать препараты с напитками, содержащими кофеин, а также алкоголем, лучше всего таблетки или капли запивать обычной водой.

Нельзя принимать вместе с ингибиторами Ибупрофен и похожие препараты

Противопоказания

Наряду с широким использованием в лечении артериальной гипертензии, блокаторы АПФ имеют много противопоказаний. Их условно можно разделить на абсолютные (категорически запрещены к использованию) и относительные (применение зависит от клинической картины, когда результат оправдывает возможный вред).

Таблица «Основные противопоказания к применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента»

Вид ограничений	Противопоказания
Абсолютные	Патологическое сужение стенок обеих почечных артерий
	Снижение работы почек (повышение креатинина до 300 мкмоль/л)
	Гиперкалиемия (избыток калия в организме, что может нарушить ритм сердца)
	Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарства
	Беременность и период лактации
	Детский возраст до 5 лет
Относительные	Снижение систолического давления ниже 95 мм. рт. ст. Если при вторичном приёме давление нормализовалось, лечение можно продолжать
	Почечная недостаточность и гиперкалиемия в умеренном течении
	Гепатит в обострённой стадии
	Поражение кровяных ростков (агранулоцитоз, выраженная анемия, тромбоцитопения)

Важно понимать, что препараты ингибиторов АПФ являются серьезными лекарственными средствами, которые могут не только принести пользу, но и нанести вред. Поэтому необходимо строго придерживаться рекомендаций специалиста и не игнорировать противопоказания.

Побочные эффекты ингибиторов АПФ

Блокаторы рецепторов АПФ положительно влияют на организм человека при лечении артериальной гипертензии.

Несмотря на это, препараты могут вызывать определённые негативные реакции со стороны жизненно важных систем:

1. Кашель. Нет таких ингибиторов АПФ, не вызывающих кашель. В той или иной мере антигипертензивные лекарства вызывают подобный симптом. При его сильной выраженности лучше обратиться к врачу.
2. Нарушения в работе пищеварительного тракта в виде сильной рвоты и длительной диареи.
3. Зуд и краснота на коже.
4. Увеличение количества калия в крови, которое сопровождается нарушением ритма сердца, одышкой, покалыванием в конечностях, раздражённостью, спутанностью сознания.
5. Отёчность горла, языка, лица. Температура, боль в горле, дискомфорт в груди, отёчностью нижних конечностей.

При приеме ингибиторов может появиться отечность в горле

При первом приёме лекарства может возникнуть металлический или солёный привкус во рту. К тому же в начале терапии наиболее выраженным будет головокружение, возможен упадок сил.

Ещё одним немаловажным побочным эффектом применения ингибиторов АПФ является нарушение работы почек. Это бывает, когда почечная недостаточность протекает в острой стадии.

В лечении гипертонии наиболее действенным препаратами считаются ингибиторы АПФ. Лекарства угнетают выработку почками ангиотензина и, тем самым, способствуют нормализации давления. Благодаря широкому механизму действия подобные препараты используются при сердечной и почечной недостаточности, в лечении артериальной гипертензии различного происхождения. Главное, не заниматься самолечением и обо всех изменениях в состоянии сообщать врачу. Это поможет избежать негативных последствий.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Существенное место в нарушении регуляции АД и поддержания АГ имеет ренин-ангиотензиновая система (РААС), основной частью которой являются ангиотензиноген, ангиотензин I и ангиотензин II.

В активации и инактивации этих компонентов принимают участие ренин и ангиотензинпревращающий фермент. Ангиотензиноген синтезируется в печени, представляет из себя альфа 2 -глобулин, циркулирующий в плазме. Субстрат для его образования имеется также в жировой ткани, почках, центральной нервной системе. Синтез ангиотензиногена стимулируется различными гормонами: (глюкокортикостероидами, тиреоидным гомоном) и ангиотензином II. Под влиянием ренина, вырабатываемого почками, ангиотензиноген превращается в ангиотензин I, который под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) становится ангиотензином II. АПФ является также киназой и уменьшает концентрацию вазодилатирующих кининов.

Эффекты ангиотензина II.

Ангиотензин II – это самый мощный вазоконстрикторный агент, который повышает АД как за счет непосредственного влияния на гладкомышечные клетки сосудов, так и опосредованных через ЦНС, симпатическую нервную систему и мозговой слой надпочечников (за счет высвобождения катехоламинов). Мощное вазоконстрикторное действие ангиотензина II распространяется, в основном, на резистивные сосуды и носит генерализованный характер.

Кроме прямого прессорного действия на сосуды ангиотензин II оказывает положительное инотропное влияние на миокард, действуя опосредованно через вегетативную нервную систему, сдвигая симпатико-парасимпатическое влияние на сердце.

Ангиотензин II вызывает гипертрофию миокарда и изменения метаболизма в нем. В артериях он повышает сопротивление и вызывает сосудистую гипертрофию. В почках ангиотензин II способствует реабсорбции натрия и воды, и внутриклубочковой гипертензии. Ангиотензин II, усиливая выделение катехоламинов и вазопрессина, повышает сосудистое сопротивление, в том числе и церебральное.

Различают краткосрочные эффекты ангиотензина II, связанные с его циркулирующей фракцией, и длительные воздействия, обусловленные тканевым ангиотензином II. К краткосрочным эффектам относится вазоконстрикция и стимуляция выработки альдостерона. Результатом локального действия ангиотензина II являются гипертрофия левого желудочка сердца и сосудистой стенки, интрагломерулярная гипертензия.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность их применения обусловлена высокой антигипертензивной активностью, кардио- и нефропротекторными свойствами.

Номенклатура ИАПФ в течение последних лет неуклонно расширялась и включила в себя более 30 ЛС, которые различаются по фармакокинетическим свойствам, продолжительности действия, активности исходного препарата и степени тканевой биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фосфинильная или гидроксамовая) в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фермента. Однако эти различия в химическом строении не оказывают значимого влияния на клиническую эффективность препаратов.

Классификация ИАПФ

Общепринятой классификации ИАПФ до сих пор не существует.

Имеются различные классификации ИАПФ.

I. По химическому строению:

С гидроксамовой группой (индраприл).

II. По длительности действия:

Короткого действия (каптоприл).

Средней продолжительности действия (эналаприл, делаприл, периндоприл).

Длительного действия (лизиноприл, трандоприл, фозиноприл).

III. Комбинированная классификация:

Лекарства прямого действия (каптоприл, лизиноприл).

Пролекарства, т.е. фармакологически активные только после метаболических превращений в организме человека (эналаприл, рамиприл, квинаприл, цилазаприл, трандолаприл, фозиноприл).

Классификация иАПФ, основанная на химическом составе, пользуется наибольшей популярностью, но не имеет практического значения, т.к. основные фармакологические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ.

Всего четыре ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, мебензаприл и церонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все остальные ИАПФ являются неактивными веществами или пролекарствами. Лишь после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные метаболиты, они различаются по степени липофильности.

ИНГИБИТОРЫ АПФ

класс I - липофильные – каптоприл;

• подкласс IIA - липофильные пролекарства с преимущественно почечной элиминацией – эналаприл, квинаприл, периндоприл, цилазоприл;

  подкласс IIB – препараты с двумя путями элиминации - рамиприл, моноприл;

  подкласс IIC с преимущественно печеночной элиминацией – трандолаприл, спираприл;

  класс III – гидрофильные препараты – лизиноприл, либензаприл, церонаприл;

  класс IV – двойные ингибиторы металлопротеаз – алатриаприл, миксаеприл, омаприл: инактивация предсердного и других натрийуретических пептидов, брадикинина и нейрокинина А, более выгодны при АГ с низкой активностью ренина в плазме крови.

От степени липофильности пролекарственных форм ИАПФ в значительной мере зависит их всасываемость в ЖКТ. Предполагают, что липофильные ИАПФ легче, чем гидрофильные препараты, проникают в ткани и поэтому эффективно подавляют чрезмерную активность локальных (тканевых) ренин-ангиотензиновых систем.

Биотрансформация неактивных ИАПФ в активные метаболиты происходит, главным образом, в печени, и отчасти в слизистой оболочке ЖКТ и внесосудистых тканях. Тяжелые заболевания печени могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику ИАПФ, уменьшается их биотрансформация.

Главный путь элиминации как активных, так и неактивных метаболитов большинства неактивных препаратов – почечная экскреция.

Среди иАПФ выделяется несколько препаратов, активные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К иАПФ с двумя основными путями элиминации относятся фозиноприл, трандолаприл, моэксиприл, рамиприл, спираприл. Очевидно, что при почечной недостаточности иАПФ с двумя путями выведения более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.

Механизм действия ИАПФ и фармакологические эффекты

В основе основных клинически значимых фармакологических эффектов ИАПФ лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II или АПФ), и, таким образом, влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Лишь 10-15% ангиотензина II в организме образуется благодаря участию АПФ; существует альтернативный путь его биосинтеза с участием фермента химазы. Кроме того, возможна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, катепсина G, тонина и других биологически активных веществ.

При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (правые отделы сердца), в других – альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровеносных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндотелий) образование ангиотензина II осуществляется сбалансированно разными путями.

Результатом ингибирования АПФ является подавление эффектов ангиотензина II.

Различают следующие фармакологические эффекты ИАПФ.

Нейрогуморальные:

уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС;

уменьшение высвобождения антидиуретического гормона;

накопление кининов в тканях и крови и активации В 2 -брадикининовых рецепторов, что приводит к потенцированию эффектов;

снижение активности симпатико-адреналовой системы;

повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов;

увеличение высвобождения NO простагландинов J 2 и Е 2 , предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена;

уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Гемодинамические:

снижение системного АД, ОПСС и постнагрузки;

снижение преднагрузки;

улучшение регионарного кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах;

потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации;

Кардиальные:

обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца;

замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка;

антиаритмический эффект;

защита кардиомиоцитов от ишемии;

Сосудистые:

антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов;

улучшение функции эндотелия;

антитромбоцитарный эффект;

профилактика повреждения атеросклеротической бляшки;

улучшение упруго-эластических свойств сосудистой стенки.

Почечные:

расширение афферентных (приносящих) и, в еще большей мере, эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и, как следствие, внутриклубочковой гипертонии;

повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме;

увеличение кровотока в мозговом веществе почек;

торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса.

Метаболические:

уменьшение инсулинорезистентности;

повышение синтеза ЛПВС, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов;

противовоспалительное действие.

Тканевые эффекты ангиотензина II, а также других эффекторных пептидов РААС – ангиотензиногена, ангиотензиногенов I, III, IV – опосредованы специфическими ангиотензиновыми (АТ-)рецепторами. В настоящее время идентифицированы АТ 1 -, АТ 2 -, АТ 4 -рецепторы и предполагается существование АТ 3 - и АТ х - рецепторов, однако сердечно-сосудистые эффекты активации РААС реализуются, главным образом, через АТ 1 -рецепторы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика различных ингибиторов АПФ - активных лекарственных форм и пролекарств характеризуется некоторыми различиями, включая биодоступность, связывание с тканевыми АПФ, липофильность и период полувыведения (табл. 1).

Таблица 1

Фармакокинетика ИАПФ

ЛС	Биодоступность, %	Связан. с тканевым АПФ	Липофиль-ность	Период полужизни, ч
Бензеприл
Каптоприл
Квинаприл
Лизиноприл
Периндоприл
Рамиприл
Трандолаприл
Фозиноприл
Эналаприл

По продолжительности действия иАПФ (табл.15) принято классифицировать на:

ЛС короткого действия, которые необходимо принять 3 раза в сутки (каптоприл);

ЛС пролонгированного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1-2 р/сутки.

Таблица 2

Продолжительность фармакологического действия

и особенности назначения ИАПФ

ЛС	Начало разв. гипот. эффекта, ч.	Макс. эффект, ч.	Продолж. действия, ч.	Кра-тность приема	Взаимодействие с пищей
Каптоприл					↓ биодоступности
Эналаприл
Фозиноприл
Рамиприл			не более 24
Лизиноприл
Моэксиприл					↓ биодоступности
Квинаприл			не более 24
Беназеприл			не более 24
Спираприл			не более 24
Периндоприл
Трандолаприл

При АГ иАПФ можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными ЛС. В последнее время выпускаются комбинированные формы ИАПФ в сочетании с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком, антагонистом кальция. К таким комбинированным формам относят:

Ко-Ренитек (эналаприл – 10 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг);

Энап Н / Энап НL (эналаприл – 10 мг и гидрохлортиазид – 25 / 12,5 мг);

Энам Н (эналаприл -10 мг и гидрахлортиазид – 12,5 мг);

Энзикс (эналаприл -10 мг и индапамид 2,5 мг);

Нолипрел / Нолипрел форте (периндоприл - 2 / 4 мг и индапамид – 0,625 / 1,25 мг);

Капозид (каптоприл – 50 мг и гидрохлортиазид – 25 мг);

Презид (лизиноприл – 10 мг и гипотиазид – 12,5 мг);

Деликс 5 плюс

Амприлан HL (рамиприл – 2,5 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг);

Амприлан DL (рамиприл – 5 мг и гидрохлортиазид – 25 мг);

Аккузид (квинаприл – 10 мг и гидрохлотиазид – 12,5 мг);

Фозид 20 (фозиноприл – 20 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг).

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ :

двусторонний стеноз почечных артерий;

стеноз артерии единственной почки;

тяжелая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 300 мкмоль/л);

выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л);

выраженная артериальная гипотония (САД <90 мм рт.ст.);

аортальный стеноз и другие препятствия оттоку крови из левого желудочка;

беременность;

лактация;

детский возраст;

гематологические нарушения (порфирия, лейкопения, тяжелая анемия);

индивидуальная гиперчувствительность к препаратам группы.

Часть исследователей включают в спектр противопоказаний к назначению ИАПФ хронический гепатит и цирроз печени.

В целях профилактики анафилактических реакций иАПФ не следует назначать во время гемодиализа с применением полиакрилнитрильных мембран. Данные препараты необходимо отменить перед проведением десенсибилизации пчелиным ядом.

Побочные эффекты ИАПФ обусловлены двумя причинами: гипотензивным эффектом (ортостатическая гипотензия, головокружение) и ингибированием плазменных и тканевых АПФ. Их можно подразделить на две основные группы:

I группа – специфические побочные эффекты:

сухой кашель без признаков заболевания легких;

ухудшение функции почек, протеинурия;

аллергические реакции (ангионевротический отек);

угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, эритропения) до агранулоцитоза.

II группа – неспецифические побочные эффекты:

диспепсические расстройства (тошнота, понос, боли в животе);

нарушение вкусовых ощущений (потеря вкуса, металлический вкус во рту);

нарушение функции печени (холестаз);

афтозные поражения слизистой рта;

психические расстройства (апатия, астения).

При лечении ИАПФ может наблюдаться изменение ряда лабораторных показателей. Так в крови увеличивается уровень мочевины, креатинина, билирубина, АсТ, АлТ.

В подавляющем большинстве случаев указанные побочные реакции исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата.

Взаимодействия

При использовании ИАПФ в составе комбинированной терапии следует учитывать возможный эффект взаимодействия с другими лекарственными средствами, который может быть различным. ИАПФ хорошо сочетаются с большинством препаратов, используемых в кардиологической клинике: антагонистами кальция, β-адреноблокаторами, тиазидными и петлевыми диуретиками. Комбинация ИАПФ с тиазидными и петлевыми диуретиками сопровождается усилением гипотензивного эффекта и уменьшением риска развития гипокалиемии. Напротив, сочетанный прием АПФ с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия сопряжен с увеличением риска развития гиперкалиемии.

НПВС ослабляют гипотензивный эффект ИАПФ, нарушая синтез простагландинов Е 2 и J 2 . В условиях снижения активности РААС антигипертензивный эффект иАПФ ослабевает. Анализ результатов НОРЕ показал, что добавление ацетилсалициловой кислоты к рамиприлу сопровождается меньшим снижением сердечно-сосудистой летальности, чем лечение только ИАПФ.

ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, благодаря чему наблюдается усиление гипогликемического эффекта препаратов инсулина и производных сульфанилмочевины. Это следует принимать во внимание при лечении больных с сахарным диабетом.

Назначение ИАПФ больным, получающим терапию аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами, может повысить риск развития лейкопении в связи с усугублением миелотоксического влияния.