Главная / Профилактика / Цитокины типы действия. Цитокинотерапия - что это такое? Отзывы о лечении методом цитокинотерапии. Функциональная активность провоспалительных цитокинов в зависимости от их концентрации –местное и системное действие

Цитокины типы действия. Цитокинотерапия - что это такое? Отзывы о лечении методом цитокинотерапии. Функциональная активность провоспалительных цитокинов в зависимости от их концентрации –местное и системное действие

Провоспалительные цитокины синтезируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на клетки мишени на ранней стадии воспаления, участвуя в запуске специфического иммунного ответа, а также в его эффекторной фазе. Ниже мы приводим краткую характеристику основных провоспалительных цитокинов.

IL-1 – соединение, секретируемое при антигенной стимуляции моноцитами, макрофагами, клетками Лангерганса, дендритными клетками, кератиноцитами, мозговыми астроцитами и микроглией, эндотелиальными, эпителиальными, мезотелиальными клетками, фибробластами, NК-лимфоцитами, нейтрофилами, В-лимфоцитами, гладкомышечными клетками, клетками Лейдига и Сертоли и др. Приблизительно 10% базофилов и тучных клеток также продуцируют IL-1. Перечисленные факты свидетельствуют о том, что IL-1 может секретироваться непосредственно в кровь, тканевую жидкость и лимфу. Все клетки, в которых образуется этот цитокин, не способны к спонтанному синтезу IL-1 и отвечают его продукцией и секрецией в ответ на действие инфекционных и воспалительных агентов, микробных токсинов, разнообразных цитокинов, активных фрагментов комплемента, некоторых активных факторов свертывания крови и других. По образному выражению A. Bellau, IL-1 – это семья молекул на все случаи жизни. IL-1 подразделяются на 2 фракции – a и b, являющиеся продуктами разных генов, но имеющие сходные биологические свойства. Обе эти формы образуются из соответствующих молекул предшественников с одинаковой молекулярной массой – 31 кДа. В результате биохимических превращений в конечном итоге формируются одноцепочечные биологически активные полипептиды с молекулярной массой 17,5 кДа. Практически весь IL-1a остается внутри клетки или связывается с мембраной. В отличие от IL-1a, IL-1b активно секретируется клетками и у человека является основной секреторной формой IL-1. В то же время оба интерлейкина обладают одинаковым спектром биологической активности и конкурируют за связывание одного и того же рецептора. Следует, однако, учитывать, что IL-1a является, в основном, медиатором местных защитных реакций, тогда как IL-1b осуществляет свое действие как на местном, так и на системном уровне. Опыты с рекомбинантным IL-1 показали, что у данного цитокина существует не менее 50 различных функций, а мишенями служат клетки практически всех органов и тканей. Влияние IL-1, в основном, направлено на Тх1, хотя он способен стимулировать Тх2 и В-лимфоциты. В костном мозге под его воздействием увеличивается количество кроветворных клеток, находящихся в стадии митоза. IL-1 может оказывать действие на нейтрофилы, усиливая их двигательную активность и тем самым способствуя фагоцитозу. Этот цитокин участвует в регуляции функций эндотелия и системы свертывания крови, индуцируя прокоагулянтную активность, синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию на поверхности эндотелия адгезивных молекул, обеспечивающих роллинг и прикрепление нейтрофилов и лимфоцитов, в результате чего в сосудистом русле развивается лейкопения и нейтропения. Действуя на клетки печени, он стимулирует образование острофазных белков. Установлено, что IL-1 является главным медиатором развития местного воспаления и острофазного ответа на уровне организма. Кроме того, он ускоряет рост кровеносных сосудов после их повреждения. Под воздействием IL-1 в крови уменьшается концентрация железа и цинка и увеличивается экскреция натрия. Наконец, как это установлено в последнее время, IL-1 способен увеличивать количество циркулирующего оксида азота. Последний, как известно, играет чрезвычайно важную роль в регуляции кровяного давления, способствует дезагрегации тромбоцитов и усиливает фибринолиз. Следует заметить, что под воздействием IL-1 усиливается образование розеток нейтрофилов и лимфоцитов с тромбоцитами, что играет важную роль в осуществлении неспецифической резистентности, иммунитета и гемостаза (Ю.А. Витковский). Все это говорит о том, что IL-1 стимулирует развитие целого комплекса защитных реакций организма, направленных на ограничение распространения инфекции, элиминацию внедрившихся микроорганизмов и восстановление целости поврежденных тканей. IL-1 оказывает влияние на хондроциты, остеокласты, фибробласты и панкреатические b-клетки. Под его влиянием усиливается секреция инсулина, АКТГ и кортизола. Добавление IL-1b или TNFa в первичную культуру клеток гипофиза уменьшает секрецию тиреотропного гормона.

IL-1 образуется в центральной нервной системе, где он может выполнять роль медиатора. Под воздействием IL-1 наступает сон, сопровождающийся наличием a-ритма (медленный сон). Он также способствует синтезу и секреции астроцитами фактора роста нервных волокон. Показано, что содержание IL-1 повышается при мышечной работе. Под влиянием IL-1 усиливается продукция самого IL-1, а также IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 и TNFa. Последний, кроме того, индуцирует синтез IL-1, IL-6 и IL-8.

Многие провоспалительные эффекты IL-1 осуществляются в комплексе с TNFa и IL-6: индукция лихорадки, анорексия, влияние на гемопоэз, участие в неспецифической противоинфекционной защите, секреции острофазных белков и другие (А.С. Симбирцев).

IL-6 – мономер с молекулярной массой 19-34 кДа. Он продуцируется стимулированными моноцитами, макрофагами, эндотелиоцитами, Тх2, фибробластами, гепатоцитами, клетками Сертоли, клетками нервной системы, тиреоцитами, клетками островков Лангерганса и др. Вместе с IL-4 и IL-10 он обеспечивает рост и дифференцировку В-лимфоцитов, способствуя переходу последних в антителопродуценты. Кроме того, он как и IL-1, стимулирует гепатоциты, приводя к образованию белков острой фазы. IL-6 действует на гемопоэтические клетки-предшественники и, в частности, стимулирует мегакариоцитопоэз. Это соединение обладает противовирусной активностью. Существуют цитокины, входящие в семейство IL-6, – это онкостатин М (OnM), фактор, ингибирующий лейкемию, ресничный нейротропный фактор, кардиотропин-1. Их влияние не затрагивает иммунную систему. Семейство IL-6 проявляет действие на эмбриональные стволовые клетки, вызывает гипертрофию миокарда, синтез БОВ, поддержание пролиферации клеток миеломы и кроветворных предшественников, дифференцировку макрофагов, остеокластов, нервных клеток, усиление тромбоцитопоэза и др.

Следует заметить, что у мышей с прицельной инактивацией (нокаутом) гена, кодирующего общий компонент рецепторов для цитокинов семейства IL-6, развиваются многочисленные отклонения в различных системах организма, несовместимые с жизнью. Наряду с нарушением кардиогенеза у эмбрионов таких мышей имеет место резкое снижение числа клеток-предшественников различных кроветворных рядов, а также резкое уменьшение размеров тимуса. Эти факты говорят о чрезвычайной важности IL-6 в регуляции физиологических функций (А.А. Ярилин).

Между провоспалительными цитокинами, которые действуют как синергисты, существуют очень сложные взаиморегулирующие отношения. Так, IL-6 ингибирует продукцию IL-1 и TNFa, хотя оба эти цитокина являются индукторами синтеза IL-6. Кроме того, IL-6, воздействуя на гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к усилению продукции кортизола, ингибирующего экспрессию гена IL-6, как и генов других провоспалительных цитокинов.

К семейству IL-6 относится также онкостатин М (OnM), обладающий чрезвычайно широким спектром действия. Его молекулярная масса равна 28 кДа. Установлено, что OnM способен тормозить рост ряда опухолей. Под его воздействием стимулируется образование IL-6, активатора плазминогена, вазоактивных пептидов кишечника, а также БОВ. Из сказанного вытекает, что OnM должен играть не последнюю роль в регуляции иммунного ответа, свертывания крови и фибринолиза.

IL-8 относится к так называемому семейству хемокинов, стимулирующих хемотаксис и хемокинез и насчитывающих до 60 индивидуальных веществ со своими особенностями строения и биологическими свойствами. Зрелый IL-8 существует в нескольких формах, различающихся по длине полипептидной цепи. Образование той или иной формы зависит от специфических протеаз, воздействующих на N-конец молекулы негликозированного предшественника. В зависимости от того, какими клетками синтезируется IL-8, в его состав входит различное число аминокислот. Наибольшей биологической активностью обладает форма IL-8, состоящая из 72 аминокислот (А.С. Симбирцев).

IL-8 высвобождается полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами, макрофагами, мегакариоцитами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами (Тх), фибробластами, хондроцитами, кератиноцитами, эндотелиальными и эпителиальными клетками, гепатоцитами и микроглией.

Продукция IL-8 осуществляется в ответ на действие биологически активных соединений, в том числе провоспалительных цитокинов, а также IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, различных митогенов, липополисахаридов, лектинов, продуктов распада вирусов, тогда как противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10) снижают выработку IL-8. Его активация и выделение происходит также под влиянием тромбина, активатора плазминогена, стрептокиназы и трипсина, что указывает на тесную связь между функцией этого цитокина и системой гемостаза.

Синтез IL-8 осуществляется на действие самых различных эндогенных или экзогенных раздражителей, возникающих в очаге воспаления при развитии местной защитной реакции на внедрение патогенного агента. В этом отношении продукция IL-8 имеет много общего с другими провоспалительными цитокинами. В то же время синтез IL-8 подавляют стероидные гормоны, IL-4, IL-10, Ifa и Ifg.

IL-8 стимулирует хемотаксис и хемокинез нейтрофилов, базофилов, Т-лимфоцитов (в меньшей степени) и кератиноцитов, вызывая дегрануляцию этих клеток. При внутрисосудистом введении IL-8 отмечается быстрая и резкая гранулоцитопения, за которой неукоснительно следует повышение уровня нейтрофилов в периферической крови. При этом нейтрофилы мигрируют в печень, селезенку, легкие, но не в поврежденные ткани. Более того, в эксперименте показано, что внутривенное введение IL-8 блокирует миграцию нейтрофилов во внутрикожные области воспаления.

В нестимулированных нейтрофилах IL-8 вызывает освобождение белка, связанного с витамином В 12 , из специфических гранул и желатиназы – из секреторных везикул. Дегрануляция азурофильных гранул в нейтрофилах наступает лишь после их стимуляции цитохалазином-В. При этом высвобождается эластаза, миелопероксидаза, b-глюкоронидаза и другие эластазы и наступает экспрессия адгезивных молекул на мембране лейкоцита, обеспечивающих взаимодействие нейтрофила с эндотелием. Следует заметить, что IL-8 не способен вызвать пусковой механизм респираторного взрыва, но может усиливать действие других хемокинов на этот процесс.

IL-8 способен стимулировать ангиогенез, благодаря активации пролиферативных процессов в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках, что играет важную роль в репарации тканей. Кроме того, он может подавлять синтез IgE, возникающий под воздействием IL-4.

По всей видимости, IL-8 играет не последнюю роль в местном иммунитете слизистых оболочек. У здоровых людей он обнаружен в секретах слюнных, слезных, потовых желез, в молозиве. Установлено, что гладкомышечные клетки в трахее человека способны продуцировать незначительные количества IL-8. Под влиянием брадикинина продукция IL-8 возрастает в 50 раз. Блокаторы белкового синтеза тормозят синтез IL-8. Есть все основания полагать, что местно IL-8 обеспечивает течение защитных реакций при воздействии патогенной флоры в верхних дыхательных путях.

IL-12 открыт более десяти лет тому назад, однако его свойства изучены лишь в последние годы. Он образуется макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, дендритными клетками и активированными В-лимфоцитами. В гораздо меньшей степени IL-12 способны секретировать кератиноциты, клетки Лангерганса и покоящиеся В-лимфоциты. Кроме того, он продуцируется клетками микроглии и астроцитами, для чего необходима их кооперация. IL-12 представляет собой гетеродимер, состоящий из двух ковалентно связанных полипептидных цепей: тяжелой (45 кДа) и легкой (35 кДа). Биологическая активность присуща лишь димеру, каждая из отдельных цепей подобными свойствами не обладает.

И все же основными клетками мишенями для IL-12 остаются NК, Т-лимфоциты (СD4+ и CD8+) и в меньшей степени В-лимфоциты. Можно считать, что он служит связующим звеном между макрофагами и моноцитами, способствуя повышению активности Тх1 и цитотоксических клеток. Тем самым этот цитокин вносит значительный вклад в обеспечение противовирусной и противоопухолевой защиты. Индукторами синтеза IL-12 служат микробные компоненты и провоспалительные цитокины.

IL-12 относится к гепаринсвязывающим цитокинам, что позволяет предположить его участие в процессе гемостаза.

В последние годы было показано, что IL-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и эффективной противоинфекционной защиты против вирусов, бактерий, грибков и простейших. Протективные эффекты IL-12 при инфекциях опосредованы Ifg-зависимыми механизмами, усиленной продукцией оксида азота и Т-клеточной инфильтрацией. Однако главный его эффект заключается в синтезировании Ifg. Последний же, накапливаясь в организме, способствует синтезу IL-12 макрофагами. Важнейшей функцией IL-12 является направление дифференцировки Tх0 в сторону Тх1. В этом процессе IL-12 является синергистом Ifg. Между тем, после дифференцировки Тх1 перестают нуждаться в IL-12 в качестве костимулирующей молекулы. От IL-12 в значительной степени зависит характер иммунного ответа: будет ли он развиваться по клеточному или гуморальному иммунитету.

Одной из важнейших функций IL-12 является резкое усиление дифференцировки В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Этот цитокин используется для лечения больных аллергиями и бронхиальной астмой.

IL-12 оказывает ингибирующее влияние на продукцию IL-4 Т-лимфоцитами памяти, опосредованное через АПК. В свою очередь IL-4 подавляет продукцию и секрецию IL-12.

Синергистами IL-12 являются IL-2 и IL-7, хотя оба эти цитокина зачастую действуют на различные клетки мишени. Физиологическим антагонистом и ингибитором IL-12 служит IL-10 – типичный противовоспалительный цитокин, тормозящий функцию Тх1.

IL-16 – выделяется Т-лимфоцитами, главным образом стимулированными CD4+, СD8+, эозинофилами и эпителиальными клетками бронхов. Повышенная секреция IL-16 обнаружена при обработке Т-клеток гистамином. По химической природе является гомотетрамером с молекулярной массой 56000-80000 Д. Это иммуномодулирующий и провоспалительный цитокин, ибо он является хемотаксическим фактором для моноцитов и эозинофилов, а также Т-лимфоцитов (CD4+), усиливая их адгезию.

Следует заметить, что предварительная обработка CD4+ рекомбинантным IL-16 подавляет ВИЧ-1-промоторную активность приблизительно на 60%. На основании приведенных фактов выдвинута гипотеза, согласно которой действие IL-16 на репликацию ВИЧ-1 наблюдается на уровне вирусной экспрессии.

IL-17 образуется макрофагами. В настоящее время получен рекомбинантный IL-17 и изучены его свойства. Оказалось, что под влиянием IL-17 макрофаги человека усиленно синтезируют и выделяют провоспалительные цитокины – IL-1b и TNFa, что находится в прямой зависимости от дозы исследуемого цитокина. Максимальный эффект при этом отмечается приблизительно через 9 часов после начала инкубации макрофагов с рекомбинантным IL-17. Кроме того, IL-17 стимулирует синтез и выделение IL-6, IL-10, IL-12, PgE 2 , антагониста RIL-1 и стромализина. Противовоспалительные цитокины – IL-4 и IL-10 – полностью отменяют вызываемое IL-17 выделение IL-1b, а GTFb 2 и IL-13 лишь частично блокируют этот эффект. IL-10 подавляет индуцируемое высвобождение TNFa, тогда как IL-4, IL-13 и GTFb 2 в меньшей степени супрессируют секрецию данного цитокина. Представленные факты убедительно свидетельствуют о том, что IL-17 должен играть важную роль в запуске и поддержании воспалительного процесса.

IL-18 по биологическим эффектам является функциональным дублером и синергистом IL-12. Основными продуцентами IL-18 служат макрофаги и моноциты. По своей структуре он чрезвычайно напоминает IL-1. Синтезируется IL-18 в виде неактивной молекулы-предшественника, для перевода которой в активную форму необходимо участие IL-1b-конвертирующего энзима.

Под воздействием IL-18 повышается антимикробная резистентность организма. При бактериальной инфекции IL-18 совместно с IL-12 или с Ifa/b регулирует продукцию Ifg Тх и NК-клетками и усиливает экспрессию Fas-лиганда на NК и Т-лимфоцитах. За последнее время выяснено, что IL-18 является активатором CTL. Под его влиянием усиливается активность клеток CD8+ по отношению к клеткам злокачественных опухолей.

Как и IL-12, IL-18 способствует преимущественной дифференцировке Тх0 в Тх1. Кроме того, IL-18 приводит к образованию GM-CSF и тем самым усиливает лейкопоэз и ингибирует формирование остеокластов.

IL-23 состоит из 2 субъединиц (р19 и р40), входящих в состав IL-12. По отдельности каждая из перечисленных субъединиц не обладает биологической активностью, однако совместно они, как и IL-12, усиливают пролиферативную активность Т-лимфобластов и секрецию Ifg. IL-23 обладает более слабой активностью, чем IL-12.

TNF представляет собой полипептид с молекулярной массой около 17 кД (состоит из 157 аминокислот) и делится на 2 фракции – a и b. Обе фракции обладают приблизительно одинаковыми биологическими свойствами и воздействуют на одни и те же клеточные рецепторы. TNFa секретируется моноцитами и макрофагами, Тх1, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, кератиноцитами, NK-лимфоцитами, нейтрофилами, астроцитами, остеобластами и др. В меньшей степени TNFa образуется некоторыми опухолевыми клетками. Главным индуктором синтеза TNFa является бактериальный липополисахарид, а также другие компоненты бактериального происхождения. Кроме того, синтез и секрецию TNFa стимулируют цитокины: IL-1, IL-2, Ifa и b, GM-CSF и др. Ингибируют синтез TNF вирус Эпштейн-Барра, Ifa/b, IL-4, IL-6, IL-10, G-CSF, TGFb и др.

Основным проявлением биологической активности TNFa является воздействие на некоторые опухолевые клетки. При этом TNFa приводит к развитию геморрагического некроза и тромбоза приносящих кровеносных сосудов. Одновременно под воздействием TNFa повышается естественная цитотоксичность моноцитов, макрофагов и NK-клеток. Особенно интенсивно регрессия опухолевых клеток наступает при совместном действии TNFa и Ifg.

Под влиянием TNFa происходит угнетение синтеза липопротеинкиназы – одного из главных ферментов, регулирующих липогенез.

TNFa, являясь медиатором цитотоксичности, способен тормозить клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность многих клеток.

TNFa принимает непосредственное участие в иммунном ответе. Он играет чрезвычайно важную роль в первые моменты возникновения воспалительной реакции, ибо активирует эндотелий и способствует экспрессии адгезивных молекул, что приводит к прилипанию гранулоцитов к внутренней поверхности сосуда. Под влиянием TNFa наступает трансэндотелиальная миграция лейкоцитов в очаг воспаления. Этот цитокин активирует гранулоциты, моноциты и лимфоциты и индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, Ifg, GM-CSF, которые являются синергистами TNFa.

Образуясь местно, TNFa в очаге воспаления или инфекционного процесса резко повышает фагоцитарную активность моноцитов и нейтрофилов и, усиливая процессы перекисного окисления, способствует развитию завершенного фагоцитоза. Действуя совместно с IL-2, TNFa значительно увеличивает продукцию Ifg Т-лимфоцитами.

TNFa участвует также в процессах деструкции и репарации, так как вызывает рост фибробластов и стимулирует ангиогенез.

За последние годы установлено, что TNF является важным регулятором гемопоэза. Непосредственно или совместно с другими цитокинами TNF влияет на все виды гемопоэтических клеток.

Под его воздействием усиливается функция системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а также некоторых желез внутренней секреции – щитовидной железы, яичек, яичников, поджелудочной железы и других (А.Ф. Возианов).

Интерфероны образуются практически любыми клетками человеческого организма, однако в основном их продукция осуществляется клетками крови и костного мозга. Синтез интерферонов происходит под воздействием антигенной стимуляции, хотя очень незначительная концентрация этих соединений может быть обнаружена в норме в костном мозге, бронхах, различных органах желудочно-кишечного тракта, коже и других. Уровень синтеза интерферонов всегда выше в неделящихся, чем в быстро делящихся клетках.

Челябинский Государственный Университет

На тему: « Цитокины»

Выполнила: Устюжанина Д.В.

Группа ББ 202-1

Челябинск

Общая характеристика цитокинов

Механизм действия цитокинов

Механизм нарушения

Интерлейкины

Интерфероны

TNF: Фактор некроза опухолей

Колониестимулирующие факторы

1.Цитокины

Цитокинами - специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Набор и количества цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, - "цитокиновая среда" - представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия цитокиновых рецепторов и из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая "цитокиновая среда". Обнаружено более сотни разнообразных цитокинов.

Цитокины от гормонов отличаются тем, что они продуцируются не железами внутренней секреции, а различными типами клеток; роме того они контролируют гораздо более широкий спектр клеток-мишеней по сравнению с гормонами.

Цитокины включают в себя некоторые факторы роста, такие как интерфероны , фактор некроза опухоли (TNF ) , ряд интерлейкинов , колонии стимулирующий фактор (CSF ) и многие другие.

К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы (КСФ), хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие эндогенные медиаторы. Интерлейкины, имеющие порядковые номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе цитокинов, связанных общностью функций. Они в свою очередь могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.

Классификация по строению:

Функциональная классификация:

Классификация рецепторов цитокинов

Структурно-функциональная классификация цитокинов

Семейства цитокинов	Подгруппы и лиганды	Основные биологические функции
Интерфероны I типа	ИФН  ,  ,  ,  ,  ,  , ИЛ-28, ИЛ-29 (ИФН  )	Противовирусная активность, антипролиферативное, иммуномодулирующее действие
Факторы роста гемопоэтических клеток	Фактор стволовых клеток (kit - ligand , steel factor ), Flt -3 ligand , Г-КСФ, М-КСФ, ИЛ-7, ИЛ-11	Стимуляция пролиферации и дифференцировки различных типов клеток предшественников в костном мозге, активация кроветворения
	Лиганды gp 140: ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ
	Эритропоэтин, Тромбопоэтин
Суперсемейство интерлейкина-1 и ФРФ	Семейство ФРФ: Кислый ФРФ, основной ФРФ, ФРФ3 – ФРФ23	Активация пролиферации фибробластов и эпителиальных клеток
Суперсемейство интерлейкина-1 и ФРФ	Семейство ИЛ-1 (F 1-11): ИЛ-1α, ИЛ-1β, Рецепторный антагонист ИЛ-1, ИЛ-18, ИЛ-33 и др.	Провоспалительное действие, активация специфического иммунитета
Семейство фактора некроза опухолей	ФНО, лимфотоксины α и β, Fas -лиганд и др.	Провоспалительное действие, регуляция апоптоза и межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток
Семейство интерлейкина-6	Лиганды gp 130: ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-31, Онкостатин-М, Кардиотропин-1, Leukemia inhibitory factor , Ciliaryneurotrophic factor	Провоспалительное и иммунорегуляторное действие
Хемокины	СС, СХС (ИЛ-8), СХ3С, С	Регуляция хемотаксиса различных типов лейкоцитов
Семейство интерлейкина-10	ИЛ- 10,19,20,22,24,26	Иммуносупрессивное действие
C емейство интерлейкина-12	ИЛ- 12,23,27	Регуляция дифференцировки Т-лимфоцитов хелперов
Цитокины Т-хелперных клонов и регулирующие функции лимфоцитов	Т-хелперы 1 типа: ИЛ-2, ИЛ-15, ИЛ-21, ИФН 	Активация клеточного иммунитета
	Т-хелперы 2 типа: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13	Активация гуморального иммунитета, иммуномодулирующее действие
	Лиганды γ-цепи рецептора ИЛ-2: ИЛ-4 ИЛ-13 ИЛ-7 ТСЛП	Стимуляция дифференцировки, пролиферации и функциональных свойств различных типов лимфоцитов, ДК, НК клеток, макрофагов и др.
Семейство интерлейкина 17	ИЛ- 17 A , B , C , D , E , F	Активация синтеза провоспалительных цитокинов
Суперсемейство фактора роста нервов, тромбоцитарного ростового фактора и трансформирующих ростовых факторов	Семейство фактора роста нервов: ФРН, мозговой нейротрофический фактор	Регуляция воспаления, ангиогенеза, функционирования нейронов, эмбрионального развития и регенерации тканей
	Факторы роста из тромбоцитов (PDGF ), ангиогенные ростовые факторы (VEGF )
	Семейство ТРФ: ТРФ  , активины, ингибины, Nodal , Bone morphogenic proteins , Mullerian inhibitory substance
Семейство эпидермального ростового фактора	ЭРФ, ТРФα и др.
Семейство инсулиноподобных ростовых факторов	ИРФ- I , ИРФ -II	Стимуляция пролиферации различных типов клеток

Общие свойства цитокинов:

1. Цитокины являются полипептидами или белками, часто гликозилированными, большинство из них имеют ММ от 5 до 50 кДа. Биологически активные молекулы цитокинов могут состоять из одной, двух, трех и более одинаковых или разных субъединиц. 2. Цитокины не имеют антигенной специфичности биологического действия. Они влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Тем не менее, воздействуя на Т- и В-лимфоциты, цитокины способны стимулировать индуцированные антигенами процессы в иммунной системе. 3. Для генов цитокинов существуют три варианта экспрессии: а) стадиоспецифическая экспрессия на определенных стадиях эмбрионального развития, б) конститутивная экспрессия для регуляции ряда нормальных физиологических функций, в) индуцибельный тип экспрессии, характерный для большинства цитокинов. Действительно, большинство цитокинов вне воспалительной реакции и иммунного ответа не синтезируются клетками. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Одними из наиболее сильных индукторов синтеза провоспалительных цитокинов служат патоген-ассоциированные молекулярные структуры. Для запуска синтеза Т-клеточных цитокинов требуется активация клеток специфическим антигеном с участием Т-клеточного антигенного рецептора. 4. Цитокины синтезируются в ответ на стимуляцию короткий промежуток времени. Синтез прекращается за счет разнообразных механизмов ауторегуляции, включая повышенную нестабильность РНК, и за счет существования отрицательных обратных связей, опосредуемых простагландинами, кортикостероидными гормонами и другими факторами. 5. Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах. 6. Цитокины могут быть ассоциированными с мембранами синтезирующих их клеток, обладая в виде мембранной формы полным спектром биологической активности и проявляя свое биологическое действие при межклеточном контакте. 7. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем, отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов. Рецепторы цитокинов могут существовать в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды. 8. Цитокины обладают плейотропностью биологического действия. Один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней. Плейотропность действия цитокинов обеспечивается экспрессией рецепторов цитокинов на разных по происхождению и функциям типах клеток и проведением сигнала с использованием нескольких разных внутриклеточных мессенджеров и транскрипционных факторов. 9. Для цитокинов характерна взаимозаменяемость биологического действия. Несколько разных цитокинов могут вызывать один и тот же биологический эффект либо обладать похожей активностью. Цитокины индуцируют либо подавляют синтез самих себя, других цитокинов и их рецепторов. 10. В ответ на активационный сигнал происходит синтез клетками одновременно нескольких цитокинов, участвующих в формировании цитокиновой сети. Биологические эффекты в тканях и на уровне организма зависят от присутствия и концентрации других цитокинов с синергичным, аддитивным или противоположным действием. 11. Цитокины могут влиять на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток-мишеней. 12. Цитокины действуют на клетки различными путями: аутокринно – на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно – на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно – дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов.

Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах и действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней.

Три варианта проявления биологического действия цитокинов.

По-видимому формирование системы цитокиновой регуляции эволюционно проходило вместе с развитием многоклеточных организмов и было обусловлено необходимостью образования посредников межклеточного взаимодействия, к которым могут быть причислены гормоны, нейропептиды, молекулы адгезии и некоторые другие. Цитокины в этом плане являются наиболее универсальной системой регуляции, так как способны проявлять биологическую активность как дистантно после секреции клеткой-продуцентом (местно и системно), так и при межклеточном контакте, будучи биологически активными в виде мембранной формы. Этим система цитокинов отличается от молекул адгезии, выполняющих более узкие функции только при непосредственном контакте клеток. В то же время система цитокинов отличается от гормонов, которые в основном синтезируются специализированными органами и оказывают действие после попадания в систему циркуляции. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций организма может быть разделена на 4 основных составляющих: 1. Регуляция эмбриогенеза, закладки и развития органов, в т.ч. органов иммунной системы. 2. Регуляция отдельных нормальных физиологических функций. 3. Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне. 4. Регуляция процессов регенерации тканей.

6.В-лимфоциты,развитие и дифференцировка.Функция в-лимфоцитов,субпопуляции в-лимфоцитов.

7.Методы определения субпопуляций клеток иммунной системы.Проточная цитометрия для оценки субпопуляции лимфоцитов.

8.Антигены:определение,свойства,виды.

9.Инфекционные антигены,виды,характеристика.

10.Неинфекционные антигены, виды.

11.Система hla-антигенов, роль в иммунологии.

12.Иммуноглобулины:определение, структура.

13.Классы иммуноглобулинов, характеристика.

14.Антитела:виды,механизмы действия. Моноклональные антитела, получение, применение.

15.Серологические реакции:общая характеристика, назначение.

16.Реакция преципитации,ингредиенты реакции,цель постановки.Виды реакции преципитации(кольцепреципитация,диффузия в агаре,иммуноэлектрофорез).Способы получения преципитирующих сывороток.

17.Динамика иммунного ответа: неспецифические механизмы защиты.

18.Специфический иммунный ответ на т-независимые аг.

19.Специфический иммунный ответ на т-зависимые аг:презентация, процессинг,индукция,эффекторная фаза

20.Иммунный ответ против внутриклеточных микроорганизмов, опухолевых клеток.

21.Механизмы ограничения иммунного ответа.

22.Первичный и вторичный иммунный ответ.Иммунологическая толерантность.

23.Генетический контроль иммунного ответа.

24.Реакция агглютинации:ингредиенты,ее виды,назначение.

25.Рпга:ингредиеты,назначение.Реакция Кумбса:ингредиенты,назначение.

26.Реакция нейтрализации:виды,ингредиенты, назначение.

27.Иммунный статус,методы иммунодиагностики.

28.Характеристика т- и в-лимфоцитов,методы оценки. Клеточные реакции:рбтл,рпмл.

29.Характеристика системы гранулоцитов и моноцитов. Методы оценки. Нст-тест. Характеристика системы комплемента.

30.Риф:виды,ингредиенты.

31.Ифа:ингредиенты,цель постановки, учет реакции.Иммуноблотинг.

32.Риа: цель применения, ингредиенты.

33.Вакцины,виды,цель применения.

34.Иммунные антисыворотки и иммуноглобулины.

35.Иммунопотология. Классификация. Основные виды. Иммунотропные препараты.

36.Иммунодефициты, виды, причины.

37.Аллергия: определение. Общая характеристика. Типы аллергических ревкций по Геллу-Кумбсу.

38.Реакции повышенной чувствительности немедленного типа, виды. Анафилактический тип аллергических реакций. Аллергические заболевания, развивающиеся по этому механизму.

39.Цитотоксические, иммунокомплексные, антирецепторные реакции. Аллергические и аутоиммунные заболевания, развивающиеся по этому механизму.

40. Реакции повышенной чувствительности замедленного типа. Аллергические, аутоиммунные и инфекционные заболевания, развивающиеся по этому механизму.

41.Аутоимунные (аутоаллргические) заболевания, классификация. Механизмы развития отдельных аутоиммунныхзаболеваний.

42.Кожно-аллергические пробы, использование их в диагностике. Аллергены для кожно-аллергических проб, получение, применение.

43.Особенности противоопухолевого иммунитета. Особенности иммунитета в системе «мать-плод»

44.Естественная невосприимчивость организма к инфекционным заболеваниям. «Наследственный иммунитет». Факторы естественного врожденного иммунитета.

45.Гуморальные факторы неспецифического иммунитета.

46.Молекулярные образы патогенов и образраспознающие рецепторы. Система Toll-like-рецепторов.

47.Антигенпредставляющие клетки, их функции.

48. Система мононуклеонарных фагоцитов, функции.

49.Фагоцитоз: стадии, механизмы, виды.

50.Система гранулоцитов, функция.

51.Естественные киллеры, механизмы активации, функция.

52.Система комплеиента:характеристика, пути активации.

53.Рск: ингридиенты, механизм, назначение.

3.Цитокины:общие свойства, классификация. Интерлейкины.

Цитокины – это секретируемые активированными клетками пептидные медиаторы, осуществляющие регуляцию взаимодействий, активацию всех звеньев самой СИ и влияющие на различные органы и ткани. Общие свойства цитокинов : 1. Являются гликопротеинами. 2. Действуют на саму клетку и на ее ближайшее окружение. Это короткодистантные молекулы.3. Действуют в минимальных концентрациях. 4. Цитокины имеют соответствующие им специфические рецепторы на поверхности клеток 5. Механизм действия цитокинов заключается в передаче сигнала после взаимодействия с рецептором с мембраны клетки на ее генетический аппарат. При этом изменяется экспрессия клеточных белков с изменением функции клетки (например, выделяются другие цитокины). Цитокины разделяются на несколько основных групп .1. Интерлейкины (ИЛ)2. Интерфероны 3. Группа факторов некроза опухоли (ФНО) 4. Группа колониестимулирующих факторов (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор – ГМ-КСФ) 5. Группа факторов роста (эндотелиальный фактор роста, фактор роста нервов и т.д.) 6. Хемокины. Цитокины, выделяемые преимущественно клетками системы иммунитета, получили название интерлейкинов (ИЛ) – факторов межлейкоцитарного взаимодействия. Они нумеруются по порядку (ИЛ-1 – ИЛ-31). Выделяются лейкоцитами при стимуляции продуктами микробов и другими антигенами. ИЛ-1 выделяется макрофагами и дендритными клетками, вызывает повышение температуры, стимулирует и активирует стволовые клетки, Т-лимфоциты, нейтрофилы, участвует в развитии воспаления. Существует в двух формах – ИЛ-1a и ИЛ-1b. ИЛ-2 выделяется Т-хелперами (преимущественно 1 типа, Тх1) и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, ЕКК, моноцитов. ИЛ-3 является одними из основных гемопоэтических факторов, стимулирует пролиферацию и дифференцировку ранних предшественников гемопоэза, макрофаги, фагоцитоз. ИЛ-4 – фактор роста В-лимфоцитов, стимулирует их пролиферацию на раннем этапе дифференцировки; выделяется Т-лимфоцитами 2-го типа и базофилами.ИЛ-5 стимулирует созревание эозинофилов, базофилов и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, вырабатывается Т-лимфоцитами под влиянием антигенов. ИЛ-6 – цитокин с множественным действием, выделяется Т-лимфоцитами, макрофагами и многими клетками вне системы иммунитета, стимулирует созревание B-лимфоцитов в плазматические клетки, развитие T-клеток и гемопоэз, активирует воспаление. ИЛ-7 – лимфопоэтический фактор, активирует пролиферацию предшественников лимфоцитов, стимулирует дифференцировку Т-клеток, образуется стромальными клетками, а также кератоцитами, гепатоцитами и др. клетками почек.ИЛ-8 – регулятор хемотаксиса нейтрофилов и Т-клеток (хемокин); секретируется Т-клетками, моноцитами, эндотелием. Активирует нейтрофилы, вызывает их направленную миграцию,адгезию, выброс ферментов и активных форм кислорода, стимулирует хемотаксис Т-лимфоцитов, дегрануляцию базофилов, адгезию макрофагов, ангиогенез. ИЛ-10 – выделяется Т-лимфоцитами (хелперами 2 типа Тх2 и регуляторными Т-хелперами – Tr). Подавляет выделение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО и др.) ИЛ-11 – вырабатывается стромальными клетками костного мозга, гематопоэтический фактор, действует сходно с ИЛ-3. ИЛ-12 – источник – моноциты-макрофаги, дендритные клетки вызывает пролиферацию активированных Т-лимфоцитов и естественных киллеров, усиливает действие ИЛ-2.ИЛ-13 – выделяется Т-лимфоцитами, активирует дифференцировку В-клеток.ИЛ-18 – продуцируется моноцитами и макрофагами, дендритными клетками, стимулирует Т-хелперы 1-го типа и продукцию ими гамма-интерферона, ингибирует синтез IgЕ.

Цитокины - классификация, роль в организме, лечение (цитокинотерапия), отзывы, цена

Спасибо

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Что такое цитокины?

Цитокины – это подобные гормонам специфические белки, которые синтезируются различными клетками в организме: клетками иммунной системы, клетками крови, селезенки, вилочковой железы, соединительной ткани и другими типами клеток. Основная масса цитокинов образуется лимфоцитами .

Цитокины представляют собой низкомолекулярные информационные растворимые белки, обеспечивающие передачу сигналов между клетками. Синтезированный цитокин выделяется на поверхность клетки и взаимодействует с рецепторами соседних клеток. Таким образом, сигнал передается от клетки к клетке.

Образование и выделение цитокинов длится кратковременно и четко регулируется. Один и тот же цитокин может вырабатываться разными клетками и оказывать действие на разные клетки (мишени). Цитокины могут усиливать действие других цитокинов, но могут и наоборот – нейтрализовать, ослаблять его.

Цитокины проявляют активность в очень маленьких концентрациях. Они играют важную роль в развитии физиологических и патологических процессов. В настоящее время цитокины используют в диагностике многих заболеваний и применяют в качестве лечебных средств при опухолевых, аутоиммунных, инфекционных и психиатрических заболеваниях.

Функции цитокинов в организме

Функции цитокинов в организме многогранны. В целом их деятельность можно охарактеризовать как обеспечение взаимодействия между клетками и системами:

регуляция продолжительности и интенсивности иммунных реакций (противоопухолевая и противовирусная защита организма);
регуляция воспалительных реакций;
участие в развитии аутоиммунных реакций;
определение выживаемости клеток;
участие в механизме возникновения аллергических реакций;
стимуляция или подавление роста клеток;
участие в процессе кроветворения;
обеспечение функциональной активности или токсического воздействия на клетку;
согласованность реакций эндокринной, иммунной и нервной систем;
поддержание гомеостаза (динамического постоянства) организма.

В настоящее время выяснено, что цитокины являются регуляторами не только иммунного ответа организма. По меньшей мере, их значение имеет такие основные составляющие:

регуляция процесса оплодотворения, закладки органов (включая иммунную систему) и их развитие;
регуляция нормально протекающих (физиологических) функций организма;
регуляция клеточного и гуморального иммунитета (местных и системных защитных реакций);
регуляция процессов восстановления (регенерации) поврежденных тканей.

Классификация цитокинов

В настоящее время уже известно больше 200 цитокинов, и их обнаруживается с каждым годом все больше и больше. Существует несколько классификаций цитокинов.

Классификация цитокинов по механизму биологического действия :
1. Цитокины, регулирующие воспалительные реакции:

провоспалительные (интерлейкины 1, 2, 6, 8, интерферон и другие);
противовоспалительные (интерлейкины 4, 10, и другие).

2. Цитокины, регулирующие клеточный иммунитет: интерлейкин-1 (ИЛ-1 или IL-1), ИЛ-12 (IL-12), ИФН-гамма (IFN-гамма), ТРФ-бета и другие).
3. Цитокины, регулирующие гуморальный иммунитет (ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН-гамма, ТРФ-бета и другие).

Другая классификация делит цитокины на группы по характеру действия :

Интерлейкины (ИЛ-1 – ИЛ-18) – регуляторы иммунной системы (обеспечивают взаимодействие в самой системе и ее связи с другими системами).
Интерфероны (ИФН-альфа, бета, гамма) – противовирусные иммунорегуляторы.
Факторы некроза опухолей (ФНО-альфа, ФНО-бета) – обладают регуляторным и токсическим действием на клетки.
Хемокины (МСР-1, RANTES, MIP-2, PF-4) – обеспечивают активное перемещение различных видов лейкоцитов и других клеток.
Факторы роста (ФРЭ, ФРФ, ТФР-бета) – обеспечивают и регулируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток.
Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ) – стимулируют дифференцировку, рост и размножение ростков гемопоэза (кроветворных клеток).

Интерлейкины с 1 по 29 номер не могут быть объединенными в одну группу по общности функции, так как в их число входят и провоспалительные цитокины, и дифференцирующие цитокины для лимфоцитов, и ростовые, и некоторые регуляторные.

Цитокины и воспаление

Активация клеток зоны воспаления проявляется в том, что клетки начинают синтезировать и выделять множество цитокинов, оказывающих воздействие на близлежащие клетки и клетки отдаленных органов. Среди всех этих цитокинов есть те, которые способствуют (провоспалительные), и те, которые препятствуют развитию воспалительного процесса (противовоспалительные). Цитокины вызывают эффекты, сходные с проявлениями острых и хронических инфекционных заболеваний.

Провоспалительные цитокины

Секретировать провоспалительные цитокины способны 90% лимфоцитов (разновидность лейкоцитов), 60% макрофагов тканей (клеток, способных захватывать и переваривать бактерии). Стимуляторами выработки цитокинов являются возбудители инфекций и сами цитокины (или другие факторы воспаления).

Локальное выделение провоспалительных цитокинов вызывает формирование очага воспаления. При помощи специфических рецепторов провоспалительные цитокины связываются и вовлекают в процесс другие типы клеток: кожи, соединительной ткани, внутренней стенки сосудов, эпителиальные клетки. Все эти клетки также начинают продуцировать провоспалительные цитокины.

Важнейшими провоспалительными цитокинами являются ИЛ-1 (интерлейкин-1) и ФНО-альфа (фактор некроза опухолей-альфа). Они вызывают образование на внутренней оболочке стенки сосудов очагов адгезии (прилипания): сначала лейкоциты прилипают к эндотелию, а затем проникают через сосудистую стенку.

Эти провоспалительные цитокины стимулируют синтез и выделение лейкоцитами и эндотелиальными клетками других провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и других) и тем самым активируют клетки на продукцию медиаторов воспаления (лейкотриенов, гистамина, простагландинов, оксида азота и других).

При проникновении в организм инфекции выработка и выделение ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-альфа начинается на месте внедрения микроорганизма (в клетках слизистой оболочки, кожи, региональных лимфоузлов) – то есть цитокины активируют местные защитные реакции.

Как ФНО-альфа, так и ИЛ-1, кроме местного действия, оказывают еще и системное: активируют иммунную систему, эндокринную, нервную и систему гемопоэза. Провоспалительные цитокины способны вызывать около 50 разных биологических эффектов. Их мишенями могут оказаться практически все ткани и органы.

Цитокины регулируют и специфический иммунный ответ организма на внедрение возбудителя. Если местные защитные реакции оказались несостоятельными, то цитокины действуют на системном уровне, то есть оказывают влияние на все системы и органы, которые участвуют в поддержании гомеостаза.

При их воздействии на ЦНС меняется весь комплекс поведенческих реакций, происходит изменение синтеза большинства гормонов, синтеза белков и состава плазмы. Но все происходящие изменения не имеют случайного характера: они либо необходимы для повышения защитных реакций, либо способствуют переключению энергии организма на борьбу с патогенным воздействием.

Именно цитокины, осуществляя связь между эндокринной, нервной, кроветворной и иммунной системами, вовлекают все эти системы в формирование комплексной защитной реакции организма на внедрение болезнетворного агента.

Макрофаг поглощает бактерии и выделяет цитокины (трехмерная модель) - видео

Анализ на полиморфизм генов цитокинов

Анализ на полиморфизм генов цитокинов является генетическим исследованием на молекулярном уровне. Такие исследования представляют широкий объем информации, позволяющий выявить наличие у обследуемого лица полиморфных генов (провоспалительные варианты), спрогнозировать предрасположенность к различным заболеваниям, разработать программу профилактики таких заболеваний для данного конкретного человека и т.д.

В отличие от единичных (спорадических) мутаций полиморфные гены обнаруживаются примерно у 10% населения. Носители таких полиморфных генов имеют повышенную активность иммунной системы при оперативных вмешательствах, инфекционных заболеваниях, механических воздействиях на ткани. В иммунограмме таких лиц часто выявляется высокая концентрация цитотоксических клеток (клеток-киллеров). У таких пациентов чаще возникают септические, гнойные осложнения заболеваний.

Но в некоторых ситуациях такая повышенная активность иммунной системы может мешать: например, при экстракорпоральном оплодотворении и подсадке зародыша. А сочетание провоспалительных генов интерлейкина-1 или ИЛ-1 (IL-1), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (RAIL-1), туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа) является предрасполагающим фактором для невынашивания при беременности . Если при обследовании обнаруживается наличие провоспалительных генов цитокинов, то требуется специальная подготовка к беременности или к ЭКО (экстракорпоральному оплодотворению).

Анализ на цитокиновый профиль включает обнаружение 4 полиморфных вариантов генов:

интерлейкина 1-бета (IL-бета);
рецепторного антагониста интерлейкина -1 (ILRA-1);
интерлейкина-4 (IL-4);
туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа).

Для сдачи анализа не требуется специальная подготовка. Материалом для исследования служит соскоб со слизистой щеки.

Современные исследования показали, что при привычном невынашивании беременности в организме женщин часто обнаруживаются генетические факторы тромбофилии (склонности к тромбообразованию). Эти гены могут приводить не только к невынашиванию, но и к плацентарной недостаточности , задержке роста плода, позднему токсикозу .

В некоторых случаях полиморфизм генов тромбофилии у плода более выражен, чем у матери, так как плод получает также и гены от отца. Мутации гена протромбина приводят практически к стопроцентной внутриутробной гибели плода. Поэтому особо сложные случаи невынашивания требуют обследования и мужа.

Иммунологическое обследование мужа поможет не только определить прогноз беременности, но и выявит факторы риска для его здоровья и возможность использования мер профилактики. В случае выявления факторов риска у матери целесообразно провести затем и обследование ребенка – это поможет разработать индивидуальную программу профилактики заболеваний у ребенка.

Схема цитокинотерапии назначается каждому больному индивидуально. Оба препарата практически не проявляют токсичности (в отличие от химиопрепаратов), не имеют побочных реакций и хорошо переносятся пациентами, не оказывают угнетающего действия на кроветворение, повышают противоопухолевый специфический иммунитет.

Лечение шизофрении

Исследованиями установлено, что цитокины участвуют в психонейроиммунных реакциях и обеспечивают сопряженную работу нервной и иммунной систем. Баланс цитокинов регулирует процесс регенерации дефектных или поврежденных нейронов. На этом основано применение новых способов лечения шизофрении – цитокинотерапии: применение иммунотропных цитокиносодержащих лекарственных средств.

Одним из способов является использование анти-ФНО-альфа и анти-ИФН-гамма антител (антител против фактора некроза опухолей-альфа и интерферона-гамма). Препарат вводят внутримышечно в течение 5 дней по 2 р. в день.

Существует также методика применения композиционного раствора цитокинов. Его вводят в виде ингаляций с помощью небулайзера по 10 мл на 1 введение. В зависимости от состояния пациента препарат вводят каждые 8 ч. в первые 3-5 дней, затем в течение 5-10 дней – по 1-2 р./сутки и последующим снижением дозы до 1 р. в 3 суток на протяжении длительного времени (до 3 месяцев) при полной отмене психотропных препаратов.

Интраназальное применение раствора цитокинов (содержащего ИЛ-2, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-1бета, ИФН-гамма, ФНО-альфа, эритропоэтин) способствует повышению эффективности лечения пациентов с шизофренией (в том числе при первом приступе болезни), более длительной и стойкой ремиссии. Эти методы применяются в клиниках Израиля и в России.

Цитокины - ключевые гуморальные факторы воспаления, необходимые для реализации защитных функций врожденного иммунитета. В развитии воспаления участвуют три группы цитокинов - воспалительные, или провоспалительные цитокины, хемокины, колониестимулирующие факторы, а также функционально связанные факторы IL-12 и IFNy. Цитокинам также принадлежит важная роль в подавлении и сдерживании воспалительной реакции. К противовоспалительным цитокинам относят трансформирующий фактор роста в (TGFp), IL-10; часто роль противовоспалительного фактора играет IL-4.
Выделяют 3 основных представителя группы провоспалительных цитокинов - TNFa, IL-1 и IL-6; относительно недавно к ним были добавлены IL-17 и IL-18. Эти цитокины продуцируются в основном активированными моноцитами и макрофагами преимущественно в очаге воспаления. Провоспалительные цитокины могут вырабатываться также нейтрофилами, дендритными клетками, активированными В-, NK- и Т-лимфоцитами. В очаге проникновения патогенов цитокины первыми начинают синтезировать немногочисленные местные воспалительные макрофаги. Затем в процессе эмиграции лейкоцитов из кровотока численность клеток-продуцентов возрастает и их спектр расширяется. В частности, к синтезу провоспалительных цитокинов подключаются стимулированные продуктами микроорганизмов и факторами воспаления эпителиальные, эндотелиальные, синовиальные, глиальные клетки, фибробласты. Гены цитокинов относят к индуцибельным. Естественные индукторы их экспрессии - патогены и их продукты, действующие через TLR и другие патогенраспознающие рецепторы. Классический индуктор - бактериальный ЛПС. В то же время некоторые провоспалительные цитокины (IL-1, TNFa) сами способны индуцировать синтез провоспалительных цитокинов.
Провоспалительные цитокины синтезируются и секретируются достаточно быстро, хотя кинетика синтеза различных цитокинов этой группы неодинакова. В типичных случаях (быстрый вариант) экспрессию их мРНК отмечают через 15-30 мин после индукции, появление белкового продукта в цитоплазме - через 30-60 мин, содержание его во внеклеточной среде достигает максимума через 3-4 ч. Синтез цитокинов конкретной клеткой продолжается довольно непродолжительное время - обычно немногим больше суток. Не весь синтезируемый материал секретируется. Некоторое количество цитокинов экспрессируется на поверхности клетки или содержится в цитоплазматических гранулах. Выброс гранул могут вызывать те же активирующие сигналы, что и продукция цитокинов. Это обеспечивает быстрое (в течение 20 мин) поступление цитокинов в очаг поражения.
Провоспалительные цитокины выполняют многие функции. Основная их роль - «организация» воспалительной реакции (рис. 2.55). Один из наиболее важных и ранних эффектов провоспалительных цитокинов - усиление экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках, а также на самих лейкоцитах, что приводит к миграции в очаг воспаления лейкоцитов из кровяного русла (см. раздел 2.3.3). Кроме того, цитокины индуцируют усиление кислородного метаболизма клеток, экспрессии ими рецепторов для цитокинов и других факторов воспаления, стимуляцию выработки цитокинов, бактерицидных пептидов и т.д. Провоспалительные цитокины оказывают преимущественно местное действие. Попадание избыточно секретируемых провоспалительных цитокинов в циркуляцию способствует проявлению системных эффектов воспаления, а также стимулирует выработку цитокинов клетками, отдаленными от очага воспаления. На системном уровне провоспалительные цитокины стимулируют продукцию белков острой фазы, вызывают повышение температуры тела, действуют на

Рис. 2.55. Внутриклеточная передача сигнала, запускаемая провоспалительными цитокинами и механизмы активации провоспалительных генов

эндокринную и нервную системы, а в высоких дозах приводят к развитию патологических эффектов (плоть до шока, подобного септическому).
IL-1 - собирательное обозначение семейства белков, включающего более 11 молекул. Функция большинства из них неизвестна, однако 5 молекул - IL-1a (по современной классификации - IL-1F1), IL-1p (IL-1F2), IL-1RA (IL-1F3), IL-18 (IL-1F4) и IL-33 (IL-1F11) - активные цитокины.
IL-1a и IL-1P традиционно называют IL-1, поскольку они взаимодействуют с одним и тем же рецептором и их эффекты неразличимы. Гены этих цитокинов локализованы в длинном плече хромосомы 2 человека. Гомология между ними на нуклеотидном уровне составляет 45%, на аминокислотном - 26%. Обе молекулы имеют р-складчатую структуру: они содержат 6 пар антипараллельных р-слоев и имеют форму трилистника. Клетки синтезируют молекулу-предшественник с молекулярной массой около 30 кДа, лишенную сигнальных пептидов, что свидетельствует о необычном пути процессинга молекулы IL-1. Молекулярная масса зрелых белков - около 18 кДа.
IL-1a существует в трех формах - внутриклеточной (растворимая молекула присутствует в цитозоле и выполняет регуляторные функции), мембранной (молекула доставляется на поверхность клетки за счет механизма, аналогичного рециклингу рецепторов и заякоривается в мембране) и секре- тиуремой (молекула секретируется в первоначальном виде, но подвергается процессингу - расщеплению внеклеточными протеазами с образованием активного цитокина массой 18 кДа). Основной вариант молекулы IL-1a у человека - мембранный. В такой форме действие цитокина более выражено, но проявляется только локально.
Процессинг IL-1P происходит внутри клетки с участием специализированного фермента - IL-1-конвертазы (каспазы 1), находящегося в лизосомах.
Активация этого фермента осуществляется в составе инфламмосомы - временной надмолекулярной структуры, включающей, кроме неактивной каспазы 1, внутриклеточные рецепторы семейства NLR (см. раздел 2.2.3) - NOD1, NOD2, IPAF и др. Для активации каспазы 1 необходимо распознавание названными рецепторами PAMP, что вызвает развитие активационного сигнала. В результате происходит образование транскрипционного фактора NF-kB и индукция провоспалительных генов, а также активация инфламмосомы и содержащейся в ней каспазы 1. Активированный фермент расщепляет молекулу-предшественницу IL-1P, и образовавшийся зрелый цитокин с молекулярной массой 18 кДа секретируется клеткой.
IL-1a, IL-1P, а также рецепторный антагонист IL-1 имеют общие рецепторы, экспрессируемые спонтанно на многих типах клеток. При активации клеток на них возрастает число мембранных рецепторов для IL-1. Основной из них - IL-1RI - во внеклеточной части содержит 3 иммуноглобулиноподобных домена. Его внутриклеточная часть представляет TIR- домен, структурно сходный с аналогичными доменами TLR и запускающий те же сигнальные пути (см. раздел 2.2.1). Число этих рецепторов невелико (200-300 на клетку), но они обладают высоким сродством к IL-1 (Kd равен 10-11 М). Другой рецептор - IL-1RII - лишен сигнальной составляющей в цитоплазматической части, не передает сигнал и служит рецептором-ловушкой. В передаче сигнала от IL-1RI принимают участие те же факторы, что и для TLR (например, MyD88, IRAK и TRAF6), что приводит к аналогичным результатам - образованию транскрипционных факторов NF-kB и АР-1, вызывающих экспрессию одного и того же набора генов (см. рис. 2.12). Эти гены отвечают за синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, ферментов, обеспечивающих бактерицидность фагоцитов, и других генов, продукты которых участвуют в развитии воспалительной реакции. К продуктам, секрецию которых индуцируют IL-1, принадлежит и сам IL-1, т.е. в данном случае срабатывает петля положительной обратной связи.
Мишенями IL-1 потенциально могут быть любые клетки организма. В наибольшей степени его действие затрагивает эндотелиальные клетки, все виды лейкоцитов, клетки хрящевой и костной тканей, синовиальные и эпителиальные клетки, многие разновидности нервных клеток. Под влиянием IL-1 происходит индукция экспрессии больше 100 генов; с его участием реализуется больше 50 различных биологических реакций. Основные эффекты IL-1 вызывают эмиграцию лейкоцитов и активацию их фагоцитарной и бактерицидной активности. Они влияют также на свертывающую систему и сосудистый тонус, определяя особенности гемодинамики в очаге воспаления. IL-1 оказывает многоплановое действие на клетки не только врожденного, но и адаптивного иммунитета, обычно стимулируя проявления и того, и другого.
IL-1 обладает множеством системных эффектов. Он стимулирует выработку гепатоцитами белков острой фазы, при действии на центр терморегуляции гипоталамуса вызывает развитие лихорадки, участвует в развитии системных проявлений воспалительного процесса (например, в недомогании, снижении аппетита, сонливости, адинамии), что связано с действием IL-1 на ЦНС. Усиливая экспрессию рецепторов для колониестимулирующих факторов, IL-1 способствует усилению гемопоэза, с чем связано его радиозащитное действие. IL-1 стимулирует выход из костного мозга лейкоцитов, в первую очередь нейтрофилов, в том числе незрелых, что приводит к появлению при воспалении лейкоцитоза и сдвигу лейкоцитарной формулы влево (накопление незрелых форм клеток). Эффекты IL-1 влияют на вегетативные функции и даже на высшую нервную деятельность (изменение поведенческих реакций и т.д.). Мишенями IL-1 могут быть также хондроциты и осте- оциты, с чем связана способность IL-1 вызывать разрушение хряща и кости при их вовлечении в воспалительный процесс и наоборот, гиперплазия патологических тканей (паннус при ревматоидном артрите). Повреждающее действие IL-1 проявляется и при септическом шоке, повреждении суставов при ревматоидном артрите и ряде других патологических процессов.
Дублирование IL-1 эффектов бактериальных продуктов связано с потребностью в многократном воспроизведении активирующего эффекта патогенов без их диссеминации. Микроорганизмы стимулируют только клетки, находящиеся в непосредственной близости от места проникновения, прежде всего локальные макрофаги. Затем тот же эффект многократно воспроизводится молекулами IL-1p. Выполнение IL-1 указанной функции облегчается экспрессией их рецепторов почти всеми клетками организма при активации (происходит прежде всего в очаге воспаления).
Рецепторный антагонист IL-1 (IL-1RA) гомологичен IL-1a и IL-1P (гомология составляет соответственно 26% и 19%). Он взаимодействует с рецепторами IL-1, но не способен передавать в клетку сигнал. В результате IL-1RA выступает в роле специфического антагониста IL-1. IL-1RA секретируют те же клетки, что и IL-1, этот процесс не требует участия каспазы 1. Выработку IL-1RA индуцируют те же факторы, что и синтез IL-1, однако некоторое его количество спонтанно продуцируют макрофаги и гепатоциты. В результате этот фактор постоянно присутствует в сыворотке крови. Вероятно, это необходимо для предотвращения негативных последствий системного действия IL-1, вырабатываемого в значительных количествах при остром воспалении. В настоящее время проводят испытания рекомбинантного IL-1RA в качестве лекарственного препарата при лечении хронических воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит и т.д.)
IL-18 - провоспалительный цитокин, родственный IL-ф: он также синтезируется в виде предшественника, конвертируемого с участием каспазы 1; взаимодействует с рецептором, цитоплазматическая часть которого содержит домен TIR и передает сигнал, приводящий к активации NF-kB. В результате происходит активация всех провоспалительных генов, однако она выражена слабее, чем при действии IL-1. Отдельное свойство IL-18 - индукция (особенно в сочетании с IL-12) синтеза клетками IFNy. В отсутствие IL-12 IL-18 индуцирует синтез антагониста IFNy - IL-4 и способствует развитию аллергических реакций. Действие IL-18 ограничивает растворимый антагонист, связывающий его в жидкой фазе.
IL-33 структурно очень близок IL-18. Процессинг IL-33 тоже происходит с участием каспазы 1. Однако этот цитокин отличается от других представителей семейства IL-1 выполняемыми функциями. Своеобразие действия IL-33 значительной степени обусловлено тем, что его рецептор экспрессируется избирательно на ^2-клетках. В связи с этим IL-33 способствует секреции ^2-цитокинов IL-4, IL-5, IL-13 и развитию аллергических процессов. Он не оказывает существенного провоспалительного действия.
Фактор некроза опухоли а (ФНОа или TNFa) - представитель другого семейства иммунологически значимых белков. Это провоспалительный цитокин с широким спектром активности. TNFa имеет в-складчатую структуру. Он синтезируется в виде функционально активной мембранной молекулы про-TNFa с молекулярной массой 27 кДа, представляющей трансмембранный белок II типа (т.е. его N-концевая часть направлена внутрь клетки). В результате протеолиза во внеклеточном домене формируется растворимый мономер с молекулярной массой 17 кДа. Мономеры TNFa спонтанно формируют тример с молекулярной массой 52 кДа, представляющий основную форму этого цитокина. Тример имеет колоколовидную форму, причем субъединицы соединяются своими С-концами, содержащими по 3 участка связывания с рецептором, тогда как N-концы друг с другом не связаны и не участвуют во взаимодействии с рецепторами (а следовательно, и в выполнении цитокином своих функций). При кислых значениях рН TNFa приобретает a-спиральную структуру, что обусловливает изменение некоторых его функций, в частности, усиление цитотоксичности. TNF - прототипический член большого семейства молекул суперсемейства TNF (табл. 2.31). К нему относят лимфотоксины a и в (в растворимой форме существует только первый), а также многие мембранные молекулы, участвующие в межклеточных взаимодействиях (CD154, FasL, BAFF, OX40-L, TRAIL, APRIL, LIGHT), которые будут упоминаться далее в различных контекстах. Согласно современной номенклатуре, название членов суперсемейства состоит из сокращения TNFSF и порядкового номера (для TNFa - TNFSF2, для лимфотоксина a - TNFSF1).
Таблица 2.31. Основные представители семейств фактора некроза опухоли и его рецепторов

Фактор (лиганд)	Хро мосома	Молекулярная масса, кДа	Рецептор
TNFa (TNFSF2)	6р	17; тример - 52; гликозилирован- ная форма - 25,6	TNF-R1, TNF-R2 (TNFRSF1, TNFRSF2)
Лимфотоксинa (TNFSF1)	6р	22,3	TNF-R1, TNF-R2
Лимфотоксин в (TNFSF3)	6р	25,4	LTp-R (TNFRSF3)
OX-40L (TNFSF4)	1q	34,0	OX-40 (TNFRSF4; CD134)
CD40L (TNFSF5; CD154)	Xp	39,0	CD40 (TNFRSF5)
FasL (TNFSF6; CD178)	1q	31,5	Fas/APO-1 (CD95) (TNFRSF6)
CD27L (TNFSF7, CD70)	19p	50,0	CD27 (TNFRSF7)
CD30L (TNFSF8)	9q	40,0	CD30 (TNFRSF8)
4-1BBL (TNFSF9)	19p	27,5	4-1BB (TNFRSF9; CD137)
TRAIL (TNFSF10)	3q	32,0	ВК4б ВК5
APRIL (TNFSF13)	17p	27,0	BCMA, TACI
LIGHT (TNFSF14)	16q	26,0	HVEM (TNFRSF14)
GITRL (TNFSF18)	1p	22,7	GITR (TNFRSF18)
BAFF (TNFSF20)	13	31,2	BAFFR, TACI, BCMA

Основные продуценты TNFa, как и IL-1, - моноциты и макрофаги. Его секретируют также нейтрофилы, эндотелиальные и эпителиальные клетки, эозинофилы, тучные клетки, В- и Т-лимфоциты при их вовлечении в воспалительный процесс. TNFa выявляют в кровотоке раньше других провоспалительных цитокинов - уже через 20-30 мин после индукции воспаления, что связано со «сбрасыванием» клетками мембранной формы молекулы, а возможно также с выбросом TNFa в составе содержимого гранул.
Есть 2 типа рецепторов TNF, общие для TNFa и лимфотоксина a - TNFRI (от tumor necrosis factor receptor I) и TNFRII с молекулярной массой соответственно 55 и 75 кДа. TNFRI присутствует практически на всех клетках организма, кроме эритроцитов, а TNFRII - преимущественно на клетках иммунной системы. TNFR образуют большое семейство, в которое входят молекулы, участвующие во взаимодействии клеток и индукции клеточной гибели - апоптоза. Сродство TNFa к TNFRI ниже, чем к TNFRII (соответственно около 5х10-10 М и 55х10-11 М. При связывании TNFa-тримера происходит необходимая для передачи сигнала тримеризация его рецепторов.
Особенности передачи сигнала от этих рецепторов во многом определяются структурой их внутриклеточной части. Цитоплазматическая часть TNFRI представлена так называемым доменом смерти, от которого поступают сигналы, приводящие к включению механизма апоптоза; TNFRII лишен домена смерти. Передача сигнала от TNFRI происходит с участием адапторных белков TRADD (TNFR-associated death domain) и FADD (Fas- associated death domain), тоже содержащих домены смерти. Помимо пути, приводящего к развитию апоптоза (через активацию каспазы 8 или синтез церамида), выделяют еще несколько сигнальных путей, включаемых с участием факторов TRAF2/5 и RIP-1. Первый из названных факторов передает сигнал по пути, приводящему к активации фактора NF-kB, т.е. по классическому пути индукции провоспалительных генов (см. рис. 2.55). Сигнальный путь, активируемый фактором RIP-1, приводит к активации MAP-каскада с конечным продуктом - транскрипционным фактором АР-1. Этот фактор включает гены, обеспечивающие активацию клетки и предотвращающие развитие апоптоза. Судьбу клетки, таким образом, определяет баланс про- и антиапоптотических механизмов, запускаемых при связывании TNFa с TNFRI.
Реализация функций TNFa связана преимущественно с действием через TNFRI - выключение соответствующего гена приводит к развитию тяжелого иммунодефицита, тогда как последствия инактивации гена TNFRII незначительны. На пике воспалительной реакции рецепторы ФНОa могут «сбрасываться» с мембраны и выходить в межклеточное пространство, где они связывают ФНОa, оказывая противовоспалительное действие. В связи с этим растворимые формы TNFR используют при лечении хронических воспалительных заболеваний. При этом оказалось, что препарат на основе растворимого TNFRII оказался клинически наиболее эффективным.
Как и IL-1, TNFa усиливает экспрессию молекул адгезии, синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, белков острой фазы, ферментов фагоцитарных клеток и т.д. Наряду с IL-1, TNFa участвует в формировании всех основных местных, а также некоторых системных проявлений воспаления. Он активирует эндотелиальные клетки, стимулирует ангиогенез, усиливает миграцию и активирует лейкоциты. TNFa в большей степени, чем IL-1, влияет на активацию и пролиферацию лимфоцитов. В комбинации с IFNy TNFa индуцирует активность NO-синтазы фагоцитов, что значительно усиливает их бактерицидный потенциал. TNFa стимулирует пролиферацию фибробластов, способствуя заживлению ран. При повышенной локальной выработке TNFa преобладают процессы повреждения тканей, проявляющиеся развитием геморрагического некроза. Помимо этого TNFa подавляет активность липопротеиновой липазы, что ослабляет липогенез и приводит к развитию кахексии (одно из первоначальных названий TNFa - кахексин). Повышенное высвобождение TNFa и его накопление в циркуляции, например при действии высоких доз бактериальных суперантигенов, вызывает развитие тяжелой патологии - септического шока. Таким образом, действие TNFa, направленное на выполнение защитной функции и поддержание гомеостаза, может сопровождаться тяжелыми токсическими эффектами (местными и системными), нередко служащими причиной смерти.
IL-6 - провоспалительный цитокин широкого действия. Он также служит прототипическим фактором семейства цитокинов, включающего, кроме собственно IL-6, онкостатин М (OSM), лейкемия-ингибирующий фактор (LIF), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), кардиотро- пин-1 (CT-1), а также IL-11 и IL-31. Молекулярная масса IL-6 - 21 кДа. IL-6 вырабатывают моноциты и макрофаги, эндотелиальные, эпителиальные, глиальные, гладкомышечные клетки, фибробласты, Т-лимфоциты типа Th2, а также многие опухолевые клетки. Выработка IL-6 миелоидными клетками индуцируется при взаимодействии их TLR с микроорганизмами и их продуктами, а также под влиянием IL-1 и TNFa. При этом в течение 2 ч содержание IL-6 в плазме крови возрастает в 1000 раз.
Рецепторы всех факторов семейства IL-6 содержат общий компонент - цепь gp130, присутствующую практически на всех клетках организма. Второй компонент рецептора индивидуален для каждого цитокина. Специфическая цепь рецептора IL-6 (gp80) отвечает за связывание этого цитокина, тогда как gp130 участвует в передаче сигнала, поскольку связана с тирозинкиназами Jak1 и Jak2. При взаимодействии IL-6 с рецептором запускается следующая последовательность событий: IL-6-мономер взаимодействует с цепью gp80, происходит димеризация комплексов (2 молекулы цитокина - 2 цепи gp80), после чего к комплексу присоединяется 2 цепи gр130, что приводит к фосфорилированию Jak-киназ. Последние фосфорилируют факторы STAT1 и STAT3, которые димеризуются, перемещаются в ядро и связывают промоторы генов-мишеней. Цепь gp80 легко «смывается» с клетки; в свободной форме она взаимодействует с цитокином, инактивируя его, т.е. выступает в качестве специфического ингибитора IL-6.
IL-6 участвует в индукции практически всего комплекса местных проявлений воспаления. Он влияет на миграцию фагоцитов, усиливая выработку СС-хемокинов, привлекающих моноциты и лимфоциты, и ослабляя продукцию СХС-хемокинов, привлекающих нейтрофилы. Провоспалительные эффекты IL-6 выражены слабее, чем у IL-1 и TNFa, в противоположность которым он не усиливает, а угнетает выработку провоспалительных цитокинов (IL-1, TNFa и IL-6) и хемокинов клетками, вовлеченными в воспалительный процесс. Таким образом, IL-6 сочетает свойства про- и противовоспалительных цитокинов и участвует не только в развитии, но и в ограничении воспалительной реакции.
IL-6 - основной фактор, индуцирующий в гепатоцитах экспрессию генов белков острой фазы. IL-6 влияет на различные этапы гемопоэза, в том числе на пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток. Он служит ростовым фактором незрелых плазматических клеток, существенно усиливая гуморальный иммунный ответ. IL-6 влияет также на Т-лимфоциты, повышая активность цитотоксических Т-клеток.
IL-17 и связанные с ним цитокины. Группа цитокинов, включающая разновидности IL-17, привлекла всеобщее внимание в связи с открытием особой разновидности Т-хелперов - Th17, участвующей в развитии некоторых повреждающих форм воспалительных реакций, в частности, при аутоиммунных процессах (см. раздел 3.4.3.2). Роль этих цитокинов в реакциях адаптивного иммунного ответа будет рассмотрена далее. Здесь приведем только общую характеристику цитокинов и кратко рассмотрим их роль в реакциях врожденного иммунитета.
Семейство IL-17 включает 6 белков, обозначаемых буквами от А до F. Свойствами провоспалительных цитокинов из них обладают IL-17A и IL-17F. Они представляют собой гомодимеры, скрепленные дисульфидной связью; их молекулярная масса - 17,5 кДа. Эти цитокины продуцируются упомянутыми Th17, а также CD8+ Т-клетками, эозинофилами, нейтрофилами. IL-23 стимулирует развитие ТЫ7-клеток и выработку IL-17.
Рецепторы для IL-17 экспрессируются многоми клетками - эпителиальными, фибробластами, клетками иммунной системы, в частности, нейтрофилами. Основной результат взаимодействия IL-17 с рецептором состоит, как и при действии других провоспалительных цитокинов, в индукции фактора NF-kB и экспрессии многочисленных NF-KB-зависи- мых генов воспаления.
Один из важных биологических эффектов IL-17 (наряду с IL-23) - поддержание гомеостаза нейтрофилов. Эти цитокины усиливают образование нейтрофилов, стимулируя выработку G-CSF. При этом усиление или ослабление выработки IL-17 и IL-23 регулируется численностью нейтрофилов в периферических тканях: снижение числа этих клеток в результате апоптоза приводит к усилению выработки цитокинов.
Провоспалительное действие IL-17 реализуется главным образом через усиление выработки других цитокинов (IL-8, IL-6, y-CSF, ряд хемокинов) и экспрессии молекул адгезии. У мышей, трансгенных по IL-17 или по IL-23, развивается системное хроническое воспаление, имеющее интерстициальный характер, с инфильтрацией нейтрофилами, эозинофилами, макрофагами и лимфоцитами различных органов. За этими цитокинами признают ведущую роль в развитии хронических аутоиммунных заболеваний.
Семейство IL-12
IL-12 был идентифицирован по способности активировать NK-клетки, вызывать пролиферацию Т-лимфоцитов и индуцировать синтез IFNy. IL-12 занимает особое место в ряду цитокинов, вырабатываемых клетками системы врожденного иммунитета, поскольку он (как и его главные продуценты - дендритные клетки) служит связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. С другой стороны, IL-12 входит в тандем IL-12-IFNy, которому принадлежит ключевая роль в осуществлении иммунной защиты от внутриклеточных патогенов.
IL-12 представляет димер, состоящий из субъединиц р40 и р35. Его суммарная молекулярная масса - 75 кДа. Функциональная активность IL-12 связана с его субъединицей р40. «Полномасштабный» IL-12 секретируют активированные моноциты, макрофаги, миелоидные дендритные клетки, нейтрофилы, эпителиальные клетки барьерных тканей (они продуцируют и ^-12р35 и IL-12p40 субъединицы цитокина). Большинство же клеток организма синтезирует только функционально неактивную субъединицу ^-12р35. Количество гетеродимера IL-12, секретируемого клеткой, ограничено субъединицей р35. IL-12p40 синтезируется в избытке и может димеризоваться с образованием гомодимера, выступающего в качестве антагониста IL-12, а также хемоаттрактанта. Индукторы выработки IL-12 - прежде всего патогены, распознаваемые TLR и другими паттернраспознающими рецепторами. Выработку IL-12 усиливают IL-1, IFNy, а также межклеточные взаимодействия, опосредованные CD40-CD154 и другими парами молекул семейств - TNFR.
Рецептор IL-12 сильнее всего экспрессирован на NK-клетках, активированных ТЫ-клетках и цитотоксических Т-лимфоцитах и в меньшей степени - на дендритных клетках. Экспрессия рецептора IL-12 активированными Т-клетками усиливается под влиянием IL-12, IFNy, IFNa, TNFa и при кос- тимуляции через рецептор CD28. Рецептор для IL-12 представляет димер, образованный субъединицами IL-12RP1 (100 кДа), и IL-12RP2 (130 кДа, CD212), с которым ассоциирован белок с молекулярной массой 85 кДа. В связывании IL-12 участвуют и Pj и р2 цепи, тогда как в передаче сигнала задействована преимущественно субъединица IL-12RP2. Внутриклеточный домен Pj-цепи ассоциирован с киназой JAK2, внутриклеточный домен Р2-цепи - с киназой Tyk2. Киназы фосфорилируют транскрипционные факторы STAT1, STAT3, STAT4 и STAT5.
Главная функция IL-12, обусловленная его способностью стимулировать цитотоксические лимфоциты (NK и T) и индуцировать дифферен- цировку Thl-клеток (см. раздел 3.4.3.1), - запуск клеточных механизмов защиты от внутриклеточных патогенов. IL-12 действует на NK- и NKT-клетки уже на ранних стадиях иммунных процессов, усиливая пролиферацию и цитотоксическую активность NK-клеток, а позже - цитотоксических Т-лимфоцитов и синтез всеми этими клетками IFNy. Несколько позже IL-12 индуцирует дифференцировку Thl-клеток, тоже продуцирующих IFNy. Условие индукции Thl-клеток - предварительная экспрессия активированными CD4+ Т-клетками субъединицы рецептора IL-12RP2. После этого клетки приобретают способность связывать IL-12, что приводит к активации фактора STAT4, регулирующего экспрессию генов, характерных для Thl-клеток (для экспрессии гена IFNG более важно действие транскрипицонного фактора T-bet). Одновременно IL-12 подавляет дифференцировку ^2-клеток и ослабляет выработку клетками
В-ряда антител классов IgE и IgA. Действуя на дендритные и другие АПК IL-12 индуцирует экспрессию костимулирующих молекул (CD80/86, и др.), а также продуктов МНС-II АПК. Таким образом, IL-12 играет связующую роль между врожденным и адаптивным иммунитетом и усиливает иммунные механизмы, ответственные за защиту от внутриклеточных патогенов и опухолей.
К семейству IL-12 относят IL-23, IL-27 и IL-35. Эти цитокины представляют гетеродимеры: IL-23 образован двумя субъединицами - ^-23р19 и IL-12p40 (идентична соответствующей субъединице IL-12), IL-27 - субъединицами Ebi3 и IL-27p28, IL-35 - субъединицами Ebi3 и IL-12p35. Эти цитокины продуцируются преимущественно дендритными клетками. Выработку цитокинов семейства IL-12 запускают представленные на патогенах PAMP и цитокины, в особенности GM-CSF.
Рецепция IL-23 осуществляется двумя разными структурами: субъединицу IL-12p40 распознает ргцепь рецептора для IL-12, а субъединицу ^-23р19 - особый рецептор - IL-23R. Основную роль в передаче сигнала от IL-23 играет STAT4. Рецептор для IL-27 активирует молекулы WSX-1 (гомолог р2-субъединицы IL-12R) и gp130 (полипептидная цепь, входящая в состав рецепторов для цитокинов семейства IL-6).
Подобно IL-12, IL-23 и IL-27 действуют преимущественно на CD4+ Т-клетки, способствуя их дифференцировке по Th1-пути. Особенности IL-23 - преимущественное действие на Т-клетки памяти, а также способность поддерживать развитие Т-хелперов типа Th17. IL-27 отличается от двух других цитокинов семейства способностью вызывать пролиферацию не только активированных, но и покоящихся CD4+ Т-клеток. Недавно было показано, что IL-27 и IL-35 могут выступать в качестве регуляторных (супрессорных) факторов, поскольку их субъединица Ebi3 - мишень ключевого фактора регуляторных Т-клеток FOXP3.
Колониестимулирующие факторы (CSF) (табл. 2.32) или гемопоэтины представлены тремя цитокинами - GM-CSF, G-CSF и M-CSF. К ним функционально близок IL-3 (Multi-CSF). Эти факторы называют колониестимулирующими, поскольку впервые были идентифицированы по способности поддерживать рост in vitro колоний гемопоэтических клеток соответствующего состава. IL-3 обладает наиболее широким спектром действия, поскольку поддерживает рост любых колоний гемопоэтических клеток, кроме лимфоидных. GM-CSF поддерживает рост как смешанных гранулоцитарно-моноцитарных колоний, так и отдельно колоний грану- лоцитов и моноцитов/макрофагов. G-CSF и M-CSF специализируются на поддержании роста и дифференцировки соответствующих колоний. Эти факторы не только обеспечивают выживаемость и пролиферацию кроветворных клеток указанных типов, но и способны активировать уже зрелые дифференцированные клетки (M-CSF - макрофаги, G-CSF - нейтрофилы). M-CSF участвует в дифференцировке моноцитов в макрофаги и подавляет дифференцировку моноцитов в дендритные клетки. G-CSF, помимо действия на гранулоцитарный ветвь гемопоэза, вызывает мобилизацию кроветворных стволовых клеток из костного мозга в кровоток.
Таблица 2.32. Характеристика колониестимулирующих факторов

Назва ние	Хромо сома	Молекулярная масса, кДа	Клетки- продуценты	Клетки- мишени	Рецеп торы
GM-CSF	5q	22	Макрофаги, Т-клетки, NK-клетки, стромальные клетки, эпителиальные клетки	Макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, Т-клетки, дендритные клетки, гемопоэтические клетки	GM- CSFR а/Р
G-CSF	17q	18-22		Нейтрофилы, эозинофилы, Т-клетки, гемопоэтические клетки	G-CSFR (1 цепь)
M-CSF	5q	45/70 (димер)	Макрофаги, стромальные клетки, эпителиальные клетки	Макрофаги, гемопоэтические клетки	c-Fms
Фактор стволовых клеток	12q	32	Стромальные клетки	Гемопоэтические клетки, В-клетки, тучные клетки	c-Kit
Flt-3- лиганд	19q	26,4	Стромальные клетки	Гемопоэтические клетки, тучные клетки	Flt-3

G-CSF, GM-CSF и IL-3 структурно характеризуются как гемопоэтины, содержащие 4 а-спиральных домена. Их рецепторы содержат по 2 полипептидные цепи, их относят к семейству гемопоэтиновых рецепторов. M-CSF отличается от остальных CSF. Он представляет собой димерную молекулу и существует как в растворимой, так и в мембраносвязанной формах. Его рецептор имеет внеклеточные Ig-подобные домены и внутриклеточный домен, обладающий активностью тирозинкиназы (наименование этой киназы-протоонкогена - с-Fms - иногда переносят на весь рецептор). При связывании М-CSF с рецепторами происходит их димеризация и активация киназы.
Колониестимулирующие факторы продуцируются эндотелиальными клетками и фибробластами а также моноцитами/макрофагами. GM-CSF и IL-3, кроме того, синтезируются Т-лимфоцитами. Под влиянием бактериальных продуктов (через паттернраспознающие рецеторы) и провоспалительных цитокинов синтез и секреция колониестимулирующих факторов значительно возрастает, что приводит к усилению миелопоэза. Особенно сильно стимулируется гранулоцитопоэз, что сопровождается ускоренной эмиграцией клеток, в том числе незрелых, на периферию. Это создает картину нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом формулы вправо, весьма характерным для воспаления. Препараты на основе GM- и G-CSF применяют в клинической практике для стимуляции гранулоцитопоэза, ослабленного цитотоксическими воздействиями (облучение, прием химиопрепаратов при лечении опухолевых заболеваний и т.д.). G-CSF применяют для мобилизации стволовых кроветворных клеток с последующим использованием индуцированной лейкомассы для восстановления нарушенного гемопоэза.
Фактор стволовых клеток (SCF - stem cell factor, c-kit ligand) cекретируют клетки стромы костного мозга (фибробласты, эндотелиальные клетки), а также разные типы клеток в период эмбрионального развития. SCF существует в виде трансмембранной и растворимой молекул (последняя образуется в результате протеолитического отщепления внеклеточной части). SCF выявляют в плазме крови. Его молекула имеет две дисульфидные связи. Рецептор SCF - с-Кк - обладает тирозинкиназной активностью и по своей структуре близок к Flt-3 и c-Fms (рецептор M-CSF). При связывании SCF происходят димеризация рецепторов и их фосфорилирование. Передача сигнала происходит с участием PI3K и MAP-каскада.
Мутации гена SCF и его рецептора описаны давно (мутации steel); у мышей они проявляются изменением окраски шерсти и нарушением гемопоэза. Мутации, нарушающие синтез мембранной формы фактора, вызывают грубые дефекты развития эмбриона. Совместно с другими факторами SCF участвует в поддержании жизнеспособности стволовых кроветворных клеток, обеспечивает их пролиферацию, поддерживает ранние этапы гемопоэза. SCF особенно важен для эритропоэза и развития тучных клеток, а также служит ростовым фактором для тимоцитов на стадиях DN1 и DN2.
По структуре и биологической активности сходными с SCF свойствами обладает фактор Flt-3L- (Fms-like thyrosinkinase 3-ligand), в сочетании с другими факторами поддерживающий ранние этапы миелопоэза и развитие В-лифмоцитов. SCF играет роль фактора роста лейкозных миелобластов.
Хемокины, представляющие важный гуморальный фактор воспаления и врожденного иммунитета, рассмотрены выше при описании хемотаксиса лейкоцитов (см. раздел 2.3.2).