Гиперкортицизм – причины возникновения и методы лечения. Синдром кушинга Что вызывает заболевание

Избыточная продукция глюкокортикоидов (вырабатываются корой надпочечников), которая может быть обусловлена либо патологией самих надпочечников (опухоль, узелковая гиперплазия), либо гиперпродукцией АКТГ (аденома гипофиза). В первом случае это состояние принято обозначать как синдром Иценко-Кушинга, во втором - болезнь Иценко-Кушинга.

Патогенез гиперкортицизма

Основу болезни Иценко-Кушинга составляет нарушение обратной связи в функциональной системе гипоталамус-гипофиз - кора надпочечников, характеризующееся постоянно высокой активностью гипофиза и гиперплазией кортикотропов или, значительно чаще, развитием АКТГ- продуцирующих аденом гипофиза и гиперплазией коры обоих надпочечников. В результате этого повышается скорость продукции и суммарная суточная экскреция практически всех фракций кортикостероидов с развитием симптомов гиперкортицизма. В основе синдрома Иценко-Кушинга лежит формирование автономной доброкачественной или злокачественной опухоли надпочечника или дисплазии надпочечника.

Симптомы гиперкортицизма

Для типичных симптомов гиперкортицизма характерно генерализованное поражение практически всех органов и систем, уменьшение скорости роста, увеличение массы тела, неравномерное распределение жира, гирсутизм, стрии, гиперпигментация, первичная или вторичная аменорея, остеопороз, мышечная слабость. Синдром Иценко-Кушинга по симптомам проявлениям мало чем отличается от болезни Иценко-Кушинга.

Особенностями болезни Иценко-Кушинга у детей является равномерное распределение жира у 70% больных, и лишь у 30% - классическое распределение его. Типичным для болезни Иценко-Кушинга у детей - задержка роста (нанизм). Одной из характерных особенностей поражения костного скелета при болезни Иценко-Кушинга у детей является нарушение порядка и сроков окостенения костей скелета, а иногда появление и других признаков патологического окостенения.

Неврологические знаки, встречающиеся у детей с болезнью Иценко-Кушинга, имеют различную выраженность, но бывают нестойкими, преходящими. Это связано по-видимому с тем, что в большинстве случаев в основе их лежат функциональные изменения, обусловленные отеком мозга, или динамические сдвиги внутричерепного давления на почве высокой гипертензии.

При болезни Иценко-Кушинга у детей независимо от пола имеет место отставание в половом развитии при преждевременном появлении полового оволосения, что можно объяснить избыточной продукцией надпочечниками наряду с глюкокортикоидами и андрогенов. У детей с болезнью Иценко-Кушинга имеется наклонность к легкой кровоточивости, часто наблюдаются геморрагические сыпи, что связано с изменениями в свертывающей системе крови (значительное увеличение гепарина в крови, снижение протромбинового индекса), а также с истончением и атрофией кожи из-за снижения содержания тканевых белков и увеличения проницаемости капилляров.

В зависимости от степени миопатического синдрома, трофических нарушений, остеопороза, стероидного диабета, гипертонии, нарушений психики, иммунодефицита и половой дисфункции выделяют различные степени тяжести болезни.

При легкой форме наблюдается сочетание 3-4 характерных для гиперкортицизма признаков - чаще диспластическое ожирение, трофические нарушения кожи, умеренная гипертония и нарушение половых функций, слабовыраженный остеопороз.

При средней тяжести болезнь Иценко-Кушинга развиваются почти все симптомы гиперкортицизма.

Тяжелая форма характеризуется наличием осложнений в виде декомпенсации сердечно сосудистой системы, тяжелым остеопорозом с переломами и др. В зависимости от скорости нарастания клинической симптоматики различают быстро прогрессирующее (в течение 3-6 мес) течение и торпидное течение болезни.

Диагностика гиперкортицизма

Основными критериями диагностики являются данные о повышении активности гипофизарно- надпочечниковой системы и результаты топической диагностики. Для болезни Иценко-Кушинга характерны одновременное увеличение содержания в крови кортизола и АКТГ, а также повышенная суточная экскреция с мочой свободного кортизола и 17-ОКС.

При стертой клинической картине и небольшом повышении функции коры надпочечников для доказательства наличия патологического и исключения функционального гиперкортицизма используют результаты малой дексаметазоновой пробы, основанной на способности дексаметазона подавлять секрецию АКТГ.

Большая дексаметазоновая проба позволяет дифференцировать болезнь Иценко-Кушинга и синдром Иценко-Кушинга (Большая проба с дексаметазоном проводится в течение 3 дней- дается по 2 мг дексаметазона 4 раза в день или 8 мг в сутки. Проба считается положительной. Если на второй и третий день выделение 17- ОКС снижается более чем на 50%).

При болезни Иценко-Кушинга проба бывает положительной, а при кортикостероме отрицательной. Цель топической диагностики при болезни Иценко-Кушинга - выявление макро- или микроаденомы гипофиза и двухсторонней гиперплазии надпочечников.

При синдроме Иценко-Кушинга - обнаруживается опухоль одного надпочечника при уменьшенных или нормальных размерах другого. Для решения этой задачи используют рентгенологический метод исследования- патология турецкого седла, УЗИ надпочечников, компьютерная томограмма, ЯМР, ангиография надпочечников.

Дифференциальная диагностика гиперкортицизма

При выраженном гиперкортицизме дифференциальный диагноз проводят между болезнью Иценко-Кушинга и кортикостеромой, синдромом эктопической продукции АКТГ. При стертой форме - с пубертатным юношеским диспитуитаризмом или гипоталамическим синдромом пубертатного периода (ПЮД).

ПЮД характеризуется дисфункцией гипоталамо- гипофизарной системы. Клиническими проявлениями этого состояния служат равномерное ожирение, множественные тонкие стрии, транзиторная гипертония, высокорослость (в раннем пубертатном периоде), ускоренная или нормальная дифференцировка костей, фолликулит. Патогномоничным для ПЮБ являются стрии на коже от белесоватого цвета до багрово- красного. Развитие вторичных половых признаков начинается в срок, но протекает быстро и заканчивается преждевременно.

Исходом ПЮБ может быть спонтанное выздоровление или реже переход в гипоталамический синдром, болезнь Иценко-Кушинга.

Лечение гиперкортицизма

В лечении этих больных придается значение диетотерапии, дегидратационной терапии, ноотропным. Лечение болезни Иценко-Кушинга хирургическое, лучевое и медикаментозное. Используют как их комбинацию так и монотерапию.

Гиперкортицизм (синдром Кушинга, болезнь Иценко-Кушинга) - клинический синдром, вызванный избыточной секрецией гормонов коры надпочечников и в большинстве случаев характеризующийся , артериальной гипертензией, утомляемостью и слабостью, гирсутизмом, фиолетовыми стриями на животе, отеками, гипергликемией, остеопорозом и некоторыми другими симптомами.

Этиология и патогенез

В зависимости от причин заболевания выделяют:

• тотальный гиперкортицизм с вовлечением в патологический процесс всех слоев коры надпочечников;
• парциальный гиперкортицизм , сопровождающийся изолированным поражением отдельных зон коры надпочечников.

Гиперкортицизм может быть вызван различными причинами:

1. Гиперплазия надпочечников:
   • при первичной гиперпродукции АКТГ (гипофизарно-гипоталамическая дисфункция, АКТГ-продуцирующие микроаденомы или макроаденомы гипофиза);
   • при первичной эктопической продукции АКТГ-продуцирующих или КРГ-продуцирующих опухолей неэндокринных тканей.
2. Узелковая гиперплазия надпочечников.
3. Новообразования надпочечников (аденома, карцинома).
4. Ятрогенный гиперкортицизм (длительное применение глюкокортикоидов или АКТГ).

Независимо от причины, вызывающей гиперкортицизм, это патологическое состояние всегда обусловливается усиленной продукцией кортизола надпочечниками.

Наиболее часто в клинической практике встречается центральный гиперкортицизм (синдром Кушинга, болезнь Иценко-Кушинга, АКГТ-зависимый гиперкортицизм), который сопровождается двусторонней (реже односторонней) гиперплазией надпочечников.

Реже гиперкортицизм развивается вследствие АКТГ-независимой автономной продукции стероидных гормонов корой надпочечника при развитии в ней опухолей (кортикостерома, андростерома, альдостерома, кортикоэстрома, смешанные опухоли) или при макронодулярной гиперплазии; эктопической продукции АКТГ или кортиколиберина с последующей стимуляцией функции надпочечников.

Отдельно выделяют ятрогенный гиперкортицизм, обусловленный использованием глюкокортикоидов или препаратов кортикотропного гормона при лечении различных, в том числе и неэндокринных, заболеваний.

Центральный гиперкортицизм обусловлен повышением продукции кортиколиберина и АКТГ и нарушением реакции гипоталамуса на тормозящее влияние надпочечниковых глюкокортикоидов и АКТГ. Причины развития центральною гиперкортицизма окончательно не названы, однако принято выделять экзогенные и эндогенные факторы, способные инициировать патологический процесс в гипоталамо-гипофизарной зоне.

К экзогенным факторам, воздействующим на состояние гипоталамуса, относят травматические повреждения головного мозга, стрессы, нейроинфекции, а к эндогенным - беременности, роды, лактацию, пубертат, климакс.

Перечисленные патологические процессы инициируют нарушения регуляторных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарной системе и реализуются снижением допаминергических и повышением серотонинергических влияний гипоталамуса, что сопровождается повышением стимуляции секреции АКТГ гипофизом и, соответственно, стимуляцией коры надпочечников с повышением выработки глюкокортикоидов клетками пучковой зоны коры надпочечников. В меньшей степени АКТГ стимулирует клубочковую зону коры надпочечников с выработкой минералокортикоидов и сетчатую зону коры надпочечников с выработкой половых стероидов.

Избыточная продукция надпочечниковых гормонов по закону обратной связи должна тормозить выработку АКТГ гипофизом и кортиколиберина гипоталамусом, но гипоталамо-гипофизарная зона становится нечувствительной к влиянию периферических стероидов надпочечников, поэтому гиперпродукция глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых половых стероидом продолжается.

Длительная гиперпродукция АКТГ гипофизом ассоциирована с развитием АКТГ-продуцирующих микроаденом (10 мм) гипофиза либо диффузной гиперплазией кортикотропных клеток (гипоталамо-гипофизарная дисфункция). Патологический процесс сопровождается узелковой гиперплазией коры надпочечников и развитием симптоматики, обусловленной избытком перечисленных гормонов (глюкокортикостероидов, минералокортикоидов и половых стероидов) и их системным воздействием на организм. Таким образом, при центральном гиперкортицизме первично поражение гипоталамо-гипофизарной зоны.

Патогенез других форм гиперкортицизма (не центрального генеза, АКТГ-независимого гиперкортицизма) принципиально различен.

Гиперкортицизм, вызванный объемными образованиями надпочечников, чаще всего бывает результатом автономной продукции глюкокортикостероидов (кортизола) клетками преимущественно пучковой зоны коры надпочечников (приблизительно у 20-25% больных с гиперкортицизмом). Эти опухоли развиваются обычно лишь на одной из сторон, и примерно половина из них - злокачественные.

Гиперкортизолемия вызывает торможение продукции кортиколиберина гипоталамусом и АКТГ гипофизом, в результате чего надпочечники перестают получать адекватную стимуляцию и неизмененный надпочечник снижает свою функцию и гипоплазируется. Сохраняет активность только автономно-функционирующая ткань, в результате чего отмечается одностороннее увеличение надпочечника, сопровождающееся его гиперфункцией и развитием соответствующей клинической симптоматики.

Причиной парциального гиперкортицизма могут быть андростерома, альдостерома, кортикоэстрома, смешанные опухоли коры надпочечников. До настоящего времени не выяснены окончательно причины гиперплазии или опухолевого поражения надпочечников.

АКТГ-эктопический синдром обусловлен тем, что и опухоли с эктопической секрецией АКТГ экспрессирован ген синтеза АКТГ или кортиколибирина, поэтому опухоль внегипофизарной локализации становится источником автономной гиперпродукции пептидов, подобных АКТГ или кортиколиберину. Источником эктопической продукции АКТГ могут быть опухоли легких, желудочно-кишечной трубки, поджелудочной железы (бронхогенный рак, карциноид тимуса, рак поджелудочной железы, аденома бронхов и др.). В результате автономной продукции АКТГ или кортиколиберина надпочечники получают избыточную стимуляцию и начинают продуцировать избыточное количество гормонов, что и определяет появление симптоматики гиперкортицизма с развитием клинических, биохимических и рентгенологических признаков, неотличимых от тех, которые вызываются гиперсекрецией гипофизарного АКТГ.

Ятрогенный гиперкортицизм может развиться вследствие длительного приема препаратов глюкокортикоидов или АКТГ при лечении различных заболеваний, и в настоящее время в связи с частым использованием названных препаратов в клинической практике бывает самой частой причиной гиперкортицизма.

В зависимости от индивидуальных особенностей пациентов (чувствительности к глюкокортикоидам, длительности, дозы и схемы назначения лекарственных средств, резервов собственных надпочечников) использование препаратов глюкокортикоидов приводит к супрессии продукции АКТГ гипофизом по закону обратной связи и, следовательно, снижению эндогенной продукции гормонов коры надпочечников с их возможной гипоплазией и атрофией. Длительный прием экзогенных глюкокортикоидов может сопровождаться симптомами гиперкортицизма различной выраженности.

Симптомы

Клинические проявления гиперкортицизма обусловлены избыточными влияниями глюкокортикоидов, минералокортикоидов и половых стероидов. Наиболее часто в клинической практике встречается центральный гиперкортицизм.

Симптомы, обусловленные избытком глюкокортикоидов. Характерно развитие атипичного (диспластического) ожирения с отложением жира в области лица (лунообразное лицо), межлопаточной области, шеи, груди, живота и исчезновением подкожно-жировой клетчатки в области конечностей, которое обусловлено различиями в чувствительности жировой ткани различных участков тела к глюкокортикоидам. При тяжелом гиперкортицизме общая масса тела может не соответствовать критериям ожирения, но характерное перераспределение подкожно-жировой клетчатки сохраняется.

Отмечается истончение кожи и появление стрий (полос растяжения) багрово-цианотичного цвета на груди, в области молочных желез, на животе, в области плеч, внутренней поверхности бедер вследствие нарушений метаболизма коллагена и разрывами его волокон и достигающих в ширину нескольких сантиметров. Лицо больного приобретает лунообразную форму и имеет багрово-цианотичный цвет при отсутствии избытка эритроцитов, возможно появление акне (угрей).

Вследствие нарушения биосинтеза белка и преобладанием его катаболизма, развивается мышечная гипотрофия (атрофия), что проявляется скошенностью ягодиц, мышечной слабостью, нарушением двигательной активности, а также риском появления грыж различной локализации. Наблюдается плохое заживление ран из-за нарушения обмена белка.

В результате нарушений синтеза коллагена и белковой матрицы кости нарушается кальцификация кости, снижается ее минеральная плотность и развивается остеопороз, который может сопровождаться патологическими переломами и компрессией тел позвонков с уменьшением роста (остеопороз и компрессионные переломы позвоночника на фоне мышечных атрофии зачастую бывают главными симптомами, приводящими пациента к врачу). Возможен асептический некроз головки бедренной кости, реже головки плечевой кости или дистальной части бедренной кости.

Развивается нефролитиаз вследствие кальцийурии и на фоне снижения неспецифической резистентности - это может стать причиной нарушения пассажа мочи и пиелонефрита.

Возникают клинические признаки язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки с риском желудочного кровотечения и/или перфорации язвы. Вследствие усиления гликонеогенеза в печени и инсулинорезистентности нарушается толерантность к глюкозе и развивается вторичный (стероидный) .

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов реализуется подавлением активности иммунной системы, снижением сопротивляемости к различным инфекциям и развитием или обострением различных локализаций инфекций. Развивается артериальная гипертензия со значительным повышением, преимущественно диастолического артериального давления, по причине задержки натрия. Наблюдаются изменения психики от раздражительности или эмоциональной неустойчивости до тяжелой депрессии или даже явных психозов.

Для детей характерно нарушение (задержка) роста вследствие нарушения синтеза коллагена и развития резистентности к соматотропному гормону.

Симптомы, связанные с избыточной секрецией минералокортикоидов. Обусловлены электролитными нарушениями с развитием гипокалиемии и гипернатриемии, вследствие чего проявляются упорная и резистентная к гипотензивным препаратам артериальная гипертензия и гипокалиемический алкалоз, вызывающий миопатию и способствующий развитию дисгормональной (электролитно-стероидной) миокардиодистрофии с развитием нарушений кардиального ритма и появлением прогрессирующих признаков сердечной недостаточности.

Симптомы, обусловленные избытком половых стероидов. В большинстве случаев наиболее часто выявляются у женщин и включают появление признаком андрогенизации - угревых высыпаний, гирсутизма, гипертрихоза, гипертрофии клитора, нарушения менструального цикла и нарушения фертильности. У мужчин при развитии эстрогенпродуцируюших опухолей изменяется тембр голоса, интенсивность роста бороды и усов, появляется гинекомастия, снижается потенция и нарушается фертильность.

Симптомы, обусловленные избытком АКТГ. Обычно встречаются при АКТГ-эктопическом синдроме и включают гиперпигментацию кожных покровов и минимальное развитие ожирения. При наличии макроаденомы гипофиза возможно появление «хиазмальных симптомов» - нарушение полей зрения и/или остроты зрения, обоняния и нарушений ликворооттока с развитием упорных головных болей, не зависящих от уровня артериального давления.

Диагностика

Ранние признаки заболевания весьма разнообразны: кожные изменения, миопатический синдром, ожирение, симптомы хронической гипергликемии (сахарный диабет), половая дисфункция, артериальная гипертензия.

При верификации гиперкортицизма последовательно проводятся исследования, направленные на доказательство наличия данного заболевания при исключении схожих по клиническим проявлениям патологических состояний и верификацию причины гиперкортицизма. Диагноз ятрогенного гиперкортицизма подтверждается по данным анамнеза.

В стадии развернутой клинической симптоматики диагностика синдрома гиперкортицизма не представляет трудностей. Доказательным подтверждением диагноза служат данные лабораторных и инструментальных методов исследований.

Лабораторные показатели:

• повышение суточной экскреции свободного кортизола с мочой более 100 мкг/сут;
• повышение уровня кортизола в крови более 23 мкг/дл или 650 нмоль/л при мониторировании, так как однократное повышение уровня кортизола возможно также при физической нагрузке, психическом стрессе, приеме эстрогенов, беременности, ожирении, нервной анорексии, использовании наркотиков, приеме алкоголя;
• повышение уровня АКТГ, альдостерона, половых гормонов для подтверждения диагноза гиперкортицизма принципиального диагностического значения не имеет.

Косвенные лабораторные признаки:

• гипергликемия или нарушение толерантности к углеводам;
• гипернатриемия и гипокалиемия;
• нейтрофильный лейкоцитоз и эритроцитоз;
• кальцийурия;
• щелочная реакция мочи;
• повышение уровня мочевины.

Функциональные пробы. В сомнительных случаях для первоначального скрининга проводятся функциональные пробы:

• определяется суточный ритм кортизола и АКТГ (при гиперкортицизме нарушается характерный ритм максимальным уровнем кортизола и АКТГ в утренние часы и отмечается монотонная секреция кортизола и АКТГ);
• малая проба с дексаметазоном (супрессивный тест Лидлла): дексаметазон назначается по 4 мг/сут в течение 2 дней (0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч) и подавляет нормальную секрецию АКТГ и кортизола, поэтому отсутствие подавления кортизолемии - критерий гиперкортицизма. Если уровень кортизола в моче не падает ниже 30 мкг/сут, а содержание кортизола в плазме не снижается, устанавливают диагноз гиперкортицизма.

Визуализация турецкого седла и надпочечников. После подтверждения диагноза гиперкортицизма проводятся исследования, направленные на уточнение его причины. Для этой цели обязательны исследования, направленные на визуализацию турецкого седла и надпочечников:

• для оценки состояния турецкого седла рекомендуется использование МРТ или КТ, что позволяет выявить или исключить наличие аденомы гипофиза (оптимальным считается проведение исследования с контрастным веществом);
• для оценки размеров надпочечников рекомендуется КТ или МРТ, селективная ангиография или сцинтиграфия надпочечников с 19-[ 131 I]-йодхолестерином (ультрасонография не позволяет достоверно оценить размеры надпочечников и поэтому не является рекомендуемым методом визуализации надпочечников). Лучшим рентгенологическим способом визуализации надпочечников является КТ, которая вытеснила ранее применявшиеся инвазивные приемы (такие как селективная артериография и венография надпочечников), так как при помощи КТ-сканирования удается не только определить локализацию опухоли надпочечников, но и отличить ее от двустороннем гиперплазии. Методом выбора для визуализации опухолей надпочечников является использование позитронно-эмиссионной томографии (PET-scan) с аналогом глюкозы 18-флуоро-деокси-Д-глюкозой (18 FDG), избирательно накапливающемся в опухолевой ткани, или ингибитором ключевого фермента синтеза кортизола 11-βгидроксилазы 11С-метомидатом;
• возможно проведение биопсии надпочечника, однако, несмотря на малый риск осложнений и достаточно высокую точность, исследование проводится не реже, что обусловлено современными методами визуализации надпочечников.

Супрессивный тест. При отсутствии аденомы гипофиза или одностороннего увеличения надпочечника для уточнения причины гиперкортицизма проводится супрессивный тест:

• большой (полный) дексаметазоновый тест (большая проба Лиддла) - назначается 8 мг дексаметазона в сутки в течение 2 дней и учитывается состояние функции надпочечников после дексаметазона. Отсутствие подавления продукции кортизола - критерий автономности секреции гормонов, что позволяет исключить центральный гиперкортицизм, а подавление секреции кортизола расценивается как подтверждение центрального АКТГ-зависимого гиперкортицизма;
• реже используется проба с метопироном (750 мг каждые 4 ч, 6 доз). По результатам пробы у большинства больных и центральным гиперкортицизмом уровень кортизола в моче повышается, а отсутствие реакции указывает на новообразование надпочечников или их гиперплазию, обусловленную АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринной ткани.

Дополнительные критерии диагностики:

• сужение полей зрения (битемпоральная гемианопсия), застойные соски зрительных нервов;
• ЭКГ с выявлением признаков, характеризующих миокардиодистрофию;
• костная денситометрия с выявлением остеопороза или остеопении;
• осмотр гинеколога с оценкой состояния матки и яичников;
• фиброгастродуоденоскопия для исключения эктопической АКТГ-продуцирующей опухоли.

Выявление истинного очага продукции АКТГ. В случае исключения ятрогенного гиперкортицизма, центрального АКТГ-зависимого гиперкортицизма и гиперкортицизма, вызванного опухолью или изолированной гиперплазией надпочечника, причиной гиперкортицизма, скорее всего, будет АКТГ-эктопический синдром. Для выявления истинного очага продукции АКТГ или кортиколиберина рекомендуется обследование, направленное на поиски опухоли и включающее визуализацию легких, щитовидной железы, поджелудочной железы, тимуса, желудочно-кишечного тракта. При необходимости выявления АКТГ-эктопированной опухоли возможно использование сцинтиграфия с октреотидом, меченным радиоактивным индием (октреоскан); определение уровня АКТГ в венозной крови, взятой на различных уровнях венозной системы.

Дифференциальная диагностика проводится в 2 этапа.

1-й этап: дифференциация сходных с гиперкортицизмом по клиническим проявлениям состояний (пубертатный диспитуитаризм, сахарный диабет типа 2 у женщин с ожирением и климактерическим синдромом, синдром поликистозных яичников, ожирение и др.). При дифференциации следует основываться на приведенных выше критериях диагностики гиперкортицизма. Кроме того, необходимо помнить, что выраженное ожирение при гиперкортицизме встречается редко; более того, при экзогенном ожирении жировая ткань распределяется относительно равномерно, а не локализуется только на туловище. При исследовании функции коры надпочечников у больных без гиперкортицизма обычно выявляются лишь небольшие нарушения: уровень кортизола в моче и крови остается нормальным; не нарушается и суточный ритм его уровня в крови и моче.

2-й этап: дифференциальный диагноз для уточнения причины гиперкортицизма с выполнением перечисленных выше исследований. Следует учитывать, что степень тяжести ятрогенного гиперкортицизма определяется общей дозой вводимых стероидов, биологическим периодом полураспада стероидного препарата и продолжительностью его введения. У лиц, получающих стероиды во второй половине дня или вечером, гиперкортицизм развивается быстрее и при меньших суточных дозах экзогенных препаратов, чем у больных, терапия которых ограничена только утренними дозами или использованием альтернирующей методики. Различия в выраженности ятрогенного гиперкортицизма также определяются различиями активности ферментов, участвующих в деградации введенных стероидов и их связывании.

Отдельной группой для дифференциального диагноза являются лица, у которых при компьютерной томографии (10 - 20%) случайно обнаруживают надпочечниковые новообразования без признаков гормональной активности (инсенденталомы), которые редко бывают и злокачественными. Диагноз основывается на исключении гормональной активности по уровню и суточному ритму кортизола и других надпочечниковых стероидов. Тактика ведение инсенденталом определяется в зависимости от интенсивности роста и размера опухоли (карцинома надпочечников редко имеет диаметр менее 3 см, а надпочечниковые аденомы обычно не достигают 6 см).

Лечение

Тактика лечения определяется формой гиперкортицизма.

В случае центрального АКТГ-зависимого гиперкортицизма и выявления аденомы гипофиза преимущественным методом лечения служит селективная транссфеноидальная аденомэктомия, а при макроаденоме — транскраниальная аденомэктомия. Послеоперационный , несмотря на необходимость заместительной терапии, расценивается как благоприятный эффект, так как адекватная терапия обеспечивает компенсацию и несравнимо более высокое качество жизни по сравнению с гиперкортицизмом.

При отсутствии аденомы гипофиза при центральном АКТГ-зависимом гиперкортицизме используются различные варианты лучевой терапии на область гипофиза. Предпочтительный метод лучевой терапии — протонотерапия в дозе 40—60 Гр.

При отсутствии микроаденомы гипофиза назначают ингибиторы стероидогенеза: производные орто-пара-ДДТ (хлодитан, митотан), аминоглютетемид (ориметен, мамомит, элиптен), кетоконазол (низорал в дозе 600—800 мг/сут до 1200мг/сут под контролем кортизола).

При отсутствии терапевтического эффекта возможно проведение односторонней и даже двусторонней адреналэтомии (лапароскопической или «открытой»). В последние годы двусторонняя адреналэктомия производится редко в связи с возможным развитием (прогрессирующего роста АКТГ-продуцирующей аденомы гипофиза).

При выявлении объемного образования надпочечника с гормональной активностью, определяющей синдром гиперкортицизма, показано хирургическое лечение с учетом размеров опухоли и ее взаимоотношений с окружающими органами и тканями. При наличии доказательств злокачественного роста адренокортикальной карциномы после хирургического лечения используют химиотерапевтическое лечение ингибиторами стероидогенеза.

Лечение АКТГ-эктопического синдрома проводится в зависимости от локализации и стадии первичной опухоли с учетом тяжести выраженности гиперкортицизма. При наличии метастазов удаление первичной опухоли не всегда обосновано, решение этого вопроса — прерогатива хирургов-онкологов. Для оптимизации состояния больного и ликвидации гиперкортицизма возможно использование терапии ингибиторами стероидогенеза.

При ятрогенном гиперкортицизме необходимо минимизировать дозу глюкокортикоидов или полностью их отменить. Принципиальное значение имеет выраженность соматической патологии, которую лечили глюкокортикоидами. Параллельно можно назначить симптоматическую терапию, направленную на устранение выявленных нарушений.

Необходимость симптоматической терапии (гипотензивных препаратов, спиронолактона, препаратов калия, гипогликемизирующих средств, противоостеопоротических средств) определяет тяжесть состояния больного с гиперкортицизмом. Стероидный остеопороз — актуальная проблема, поэтому кроме препаратов кальция и витамина D назначается антирезорбтивная терапия препаратами бифосфонатов (алендронат, ризендронат, ибандронат) или миакальциком.

Прогноз

Прогноз определяется формой гиперкортицизма и адекватностью проведенного лечения. При своевременном и правильном лечении прогноз благоприятный, однако тяжесть гиперкортицизма определяет степень негативности прогноза.

Основные риски негативного прогноза:

• возможное развитие и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии (инфаркт, инсульт, недостаточность кровообращения);
• остеопороз с компрессией тел позвонков, патологические переломы и нарушения двигательной активности вследствие миопатии;
• сахарный диабет с его «поздними» осложнениями;
• иммуносупрессия и развитие инфекций и/или сепсиса.

С другой стороны, прогноз при опухолевых формах гиперкортицизма зависит от стадии опухолевого процесса.

Гиперсекреция глюкокортикоидов может быть первичным, обусловленным мелкоузелковой иди узловой гиперплазией коры, аденомой или злокачественным новообразованием надпочечников, и вторичным. Симптомы последнего возникают при избыточной секреции АКТГ аденогипофизом или эктопическом выделении АКТГ негипофизарными опухолями (из клеток нервного гребня или островковых клеток при тимоме, нефробластоме и др.) Клиническая картина определяется тем, какие именно глюкокортикоиды секретируются у ребёнка в избытке. Рассмотрим основные симптомы гипокортицизма и гиперкортицизма у ребенка.

Гиперкортицизм у детей

Избыток глюкокортикоидов может быть обусловлен глюкокортикоидной терапией (медикаментозный синдром Иценко-Кушинга). При вторичном гиперкортицизме двухсторонняя диффузная гиперплазия коры надпочечников формируется вследствие гиперпродукции АКТГ, связанной с аденомой гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга), или эктопической АКТГ-секретирующей опухоли (эктопический АКТГ-синдром).

Симптомы гиперкортицизма

При этом у детей возникают такие симптомы, как слабость, повышенная утомляемость, гипотрофия мышц конечностей, задержка роста. Характерны повышение аппетита, ожирение с преимущественным отложением жира на лице ("лунообразное лицо" с ярким румянцем на щеках) и в области шеи ("загривок буйвола"), затылка, над ключицами, в области спины и живота. На коже живота, груди, бёдер и плеч появляются полосы растяжения (стрии) багрового или фиолетового цвета и гипертрихоз.

Появляются такие симптомы гиперкортицизма : развиваются остеопороз, отставание костного возраста, артериальная гипертензия, нарушается толерантность к глюкозе. В крови обнаруживают лейкоцитоз, лимфопению, эозинопению, эритроцитоз, тенденцию к повышению свёртывания крови, гипокалиемический алкалоз, гиперхолестеринемию.

Гипокортицизм у детей

Гипокортицизм - это снижение функций коры надпочечников (надпочечниковая недостаточность).

Хроническая надпочечниковая недостаточность

Она проявляется такими симптомами гипокортицизма: общей слабостью, быстрой утомляемостью, задержкой развития, анорексией, потерей массы тела, гипогликемией, периодически тошнотой, рвотой, жидким стулом, болями в животе, артериальной гипотензией.

1. При первичной хронической надпочечниковой недостаточности отмечают гиперпигментацию кожи и слизистых оболочек (следствие усиленной секреции АКТГ), повышенную потребность в соли, гипонатриемию и гиперкалиемию (вследствие дефицита альдостерона).
2. При вторичной хронической надпочечниковой недостаточности эти симптомы отсутствуют, за исключением гипонатриемии разведения.

Врождённая хроническая надпочечниковая недостаточность

Первичная врождённая хроническая надпочечниковая недостаточность чаще всего развивается у детей с дефектами ферментов стероидогенеза, реже с гипоплазией коры надпочечников. Врождённая дисфункция коры надпочечников - группа наследственных заболеваний (р), при которых нарушен биосинтез кортизола в коре надпочечников вследствие дефекта одного из ферментов или транспортных белков. Снижение синтеза кортизола вызывает гиперпродукцию АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза. Выделяют 5 вариантов врождённой дисфункции коры надпочечников, имеющих различные проявления у детей (табл.)

Таблица. Клинические варианты врождённой дисфункции коры надпочечников

Форма	Клинические проявления
Дефицит стероидогенного белка STAR (врождённая липоидная гиперплазия надпочечников)	Синдром потери соли Ложный мужской гермафродитизм Гипогонадизм
Недостаточность 3ргидроксистероиддегидрогеназы	Классическая форма: синдром потери соли, ложный мужской и женский гермафродитизм Неклассическая форма: преждевременное адренархе, нарушения менструального цикла, гирсутизм, акне, бесплодие
Недостаточность 21гидроксилазы (ген CYP2I)	Классическая форма: синдром потери соли, ложный женский гермафродитизм (пренатальная вирилизация) Неклассическая форма: преждевременное адренархе, нарушения менструального цикла, гирсутизм, акне, бесплодие
Недостаточность 11 гидроксилазы (ген CYP11B1)	Классическая форма: ложный женский гермафродитизм (пренатальная вирилизация), артериальная гипертензия Неклассическая форма: преждевременное адренархе, нарушения менструального цикла, гирсутизм, акне, бесплодие
Недостаточность 17агидроксилазы (ген CYP17)	Ложный мужской гермафродитизм Задержка полового развития (у девочек) Артериальная гипертензия

Вторичная врождённая хроническая надпочечниковая недостаточность возникает вследствие врождённой патологии аденогипофиза или гипоталамуса.

Первичный приобретённый гипокортицизм (болезнь Адцисона) в настоящее время чаще всего развивается в результате аутоиммунного поражения коры надпочечников (аутоиммунного адреналита). Состояние может быть компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома типов I (синдром Близзарда) или II (синдром Шмидта), может быть связано с двусторонним туберкулёзным процессом в надпочечниках, а также гистоплазмозом. К редким причинам хронической надпочечниковой недостаточности относят болезнь Волмана (наследственную болезнь накопления липидов), адренолейкодистрофию (наследственную болезнь, обусловленную нарушением окисления жирных кислот), амилоидоз, метастазы новообразований и др.

Вторичные формы приобретённой хронической надпочечниковой недостаточности (дефицит АКТГ или кортиколиберина) могут быть следствием длительного лечения глюкокортикоидами, повреждения аденогипофиза или гипоталамуса при черепномозговой травме, после операций или облучения, при новообразованиях, инфекциях и др.

Острая надпочечниковая недостаточность

Гипокортицизм у ребенка в острой форме характеризуется общим тяжёлым состоянием больного, резкой слабостью, адинамией, анорексией, рвотой, болями в животе, жидким стулом, нарастающими одышкой, цианозом, падением АД, слабым пульсом, в ряде случаев судорогами, потерей сознания, сосудистым коллапсом.

Острая надпочечниковая недостаточность может развиться при двустороннем повреждении коры надпочечников при кровоизлиянии, обусловленном родовой травмой, тромбозом или эмболией вен, синдромом ДВС. Геморрагический инфаркт надпочечников часто возникает на фоне тяжёлых инфекций, в первую очередь менингококковой, пневмококковой или стрептококковой этиологии. Острые кровоизлияния в надпочечники могут быть при стрессах, больших операциях, сепсисе, ожогах, лечении антикоагулянтами, у больных ВИЧ-инфекцией.

Острая надпочечниковая недостаточность может возникнуть при внезапном прекращении лечения глюкокортикоидами ("синдроме отмены"), а также у детей, больных гиперкортицизмом после двусторонней адреналэктомии.

Вернуться к номеру

Авторы: Исмаилов С.И., Урманова Ю.М., Халимова З.Ю., Наримова Г.Д., Шораимова М.З., Бахадиров С.К., Буриева Н.И. - Ташкентский педиатрический медицинский институт, Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии МЗ РУз, г. Ташкент, Республика Узбекистан

Версия для печати

Резюме

В данной статье авторы приводят данные литературы по частоте и структуре причин гиперкортицизма у детей и подростков. На основе анализа ретроспективных данных клиники за 10 лет установлено, что среди больных с различными формами гиперкортицизма в данном возрастном периоде преобладали пациенты с болезнью Иценко - Кушинга, то есть с микроаденомами гипофиза, - 26 чел. (66,6 %) по сравнению с больными с синдромом Иценко - Кушинга - 4 (10,2 %) и другими формами гиперкортицизма: юношеским диспитуитаризмом - 7 чел. (17,9 %), ожирением с нарушением ритма секреции АКТГ/кортизола - 1 (2,5 %) и ятрогенным гиперкортицизмом - 1 (2,5 %).

У цій статті автори наводять дані літератури щодо часто-ти й структури причин гіперкортицизму в дітей і підлітків. На підставі аналізу ретроспективних даних клініки за 10 років установлено, що серед хворих із різними формами гіперкортицизму в цьому віковому періоді переважали пацієнти із хворобою Іценка - Кушинга, тобто з мікроаденомами гіпофіза, - 26 чол. (66,6 %) порівняно з хворими із синдромом Іценка - Кушинга - 4 (10,2 %) й іншими формами гіперкортицизму: юнацьким диспітуїтаризмом - 7 чол. (17,9 %), ожирінням з порушенням ритму секреції АКТГ/кортизолу - 1 (2,5 %) і ятрогенним гіперкортицизмом - 1 (2,5 %).

In this article authors discussed data regarding incidence and structure of hypercorticoidism causes in children and adolescents. On the basis of retrospective data of patients during 10 years they established, that among patients with various forms of hypercorticoidism in this age period there were more patients with Itsenko - Cushing’s disease (pituitary microadenomas) - 26 (66.6 %) as compared with patients with Itsenko - Cushing’s syndrome - 4 (10.2 %) and other form of hypercorticoidism: juvenile dispituitarism - 7 (17.9 %), obesity with disorder of ACTH/cortisol rhythm secretion - 1 (2.5 %), and iatrogenic hypercorticoidism - 1 (2.5 %).

Ключевые слова

синдром и болезнь Иценко - Кушинга, гиперкортицизм, подростки, особенности течения.

синдром і хвороба Іценка - Кушинга, гіперкортицизм, підлітки, особливості перебігу.

Itsenko - Cushing’s syndrome and disease, hypercorticoidism, adolescents, features of clinical course.

Введение

Болезнь Иценко — Кушинга (БИК) и другие формы гиперкортицизма в детском и подростковом периоде наблюдаются редко. По данным Исследовательского фонда поддержки больных синдромом Кушинга (Cushing’s Support & Research Foundation, CSRF, www.CSRF.net, США, Массачусетс), созданного в 1995 г., частота встречаемости заболевания составляет 1 или 2 новых случая на 1 000 000 населения ежегодно. В целом 10 % всех случаев болезни — это синдром Кушинга у детей. В детском возрасте речь идет обычно о гиперплазии коры надпочечников; очень редко встречается опухоль коры надпочечников, крайней редко — базофильная аденома гипофиза.

Таким образом, для препубертатных детей с гиперкортицизмом причиной чаще является опухоль надпочечников. Более половины случаев опухоли коры надпочечников встречается у детей в возрасте до 3 лет, а 85 % — у детей младше 7 лет.

В настоящее время причиной этого заболевания у детей раннего возраста считают первичное увеличение объема ткани в результате новообразования клеток коры надпочечников. Иногда заболевают только дети в одной семье. Заболевание часто сочетается с миксомами (доброкачественная опухоль) сердца или кожи, опухолями яичек, гипофиза и молочных желез. В возрасте старше 7 лет первое место по частоте среди причин занимает двухстороннее увеличение надпочечников.

Классификация гиперкортицизма:

1. Болезнь Иценко — Кушинга (80-85 % случаев), или АКТГ-зависимый синдром Кушинга (АКТГ-секретирующая опухоль гипофиза), наблюдается преимущественно в постпубертате, т.е. у подростков чаще, чем у детей.

2. Синдром Иценко — Кушинга (15-20 % случаев), или АКТГ-независимый синдром Кушинга, преобладает в препубертате, то есть чаще у детей, чем у подростков. Так, адренальная аденома может встречаться примерно в 40-50 % случаев, адренальная карцинома —
~ 40-50 %, первичная пигментная узелковая болезнь надпочечников — редко, мaкроузелковая гиперплазия и аберрантные рецепторы — также редко.

3. АКТГ- или кортиколиберин-эктопированный синдром Иценко — Кушинга наблюдается в 1-2 % всех случав гиперкортицизма.

4. Ятрогенный синдром Иценко — Кушинга.

5. Юношеский диспитуитаризм.

В литературе описан циклический синдром Кушинга, для которого характерно 3 пика и 2 спада секреции кортизола . Заболевание встречается реже, чем нециклический синдром Кушинга, и может также наблюдаться в детском возрасте. У этих больных продолжительность цикла гиперкортицизма может быть как постоянной, так и варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев. Всего в литературе описано 65 подобных случаев .

Манифестация симптомов. Первые признаки могут появиться уже в период новорожденности, а в возрасте до 1 года встречаются у 40 % больных. Среди больных раннего возраста девочек в 3 раза больше, чем мальчиков, и причиной заболевания обычно являются опухоли коры надпочечников — карцинома, аденома. У маленьких детей болезнь проявляется в более тяжелой форме и выражена резче, чем у взрослых.

Специфические симптомы БИК у детей. Уменьшение линейного роста наряду с нарастающим ожирением . Рост замедляется в силу ряда причин: избыток глюкокортикоидов подавляет секрецию ГР (гормона роста); ожирение в свою очередь также снижает секрецию ГР; эффект сдавления массы опухоли ГР-секретирующих клеток.

Авторы одной публикации указывают на то, что при обследовании детей с БИК ими был обнаружен полиморфизм гена рецептора ГР, что приводило к делеции или ретенции exon 3. Это послужило основой для предлагаемой ими гипотезы о полиморфизме рецептора ГР, что может служить причиной задержки роста у детей с БИК .

Особенности течения. У детей старшего возраста заболевание встречается с одинаковой частотой как у мальчиков, так и у девочек. Отмечается повышенная восприимчивость к инфекциям. Дети с болезнью Иценко — Кушинга обычно очень слабые. Иногда это заболевание у детей сочетается с врожденными пороками развития.

Клиническая симптоматика у детей и подростков. Наиболее важные и ранние симптомы БИК у детей — это прогрессирующее ожирение, снижение скорости роста, повышение артериального давления, а также преждевременный (нередко) рост волос в области наружных половых органов. Другие симптомы включают лунообразное лицо, головные боли, раздражительность, истончение кожи, багрянистые изменения на коже, напоминающие синяки, усталость, гипергликемию и истончение рук и ног.

У детей допубертатного периода имеет место преждевременное половое развитие (ППР), в то время как при начале БИК в постпубертатном периоде — задержка полового развития (ЗПР).

В табл. 2 приведены клинические признаки гиперкортицизма у детей и взрослых в сравнительном аспекте.

Хронический избыток глюкокортикоидов пагубно сказывается и на половом развитии подростков. Как известно, АКТГ в первую очередь стимулирует синтез кортизола, альдостерона, андрогенов в надпочечниках. Избыток андрогенов и кортизола приводит к угнетению гонадотропной функции гипофиза, что сопровождается нарушением половой функции — задержкой пубертата. С другой стороны, явления гипогонадизма при БИК вызваны снижением секреции лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, что обусловлено также эффектом сдавления массы опухоли гонадотропных клеток . У девочек после начала менструаций иногда наступает полное их прекращение. Избыточное производство андрогенов вызывает появление угрей, гирсутизма, иногда — вирилизацию.

Созревание скелета обычно замедлено, но может быть и нормальным. У детей с признаками БИК костный возраст, как правило, отстает от хронологического в среднем на 2 года. Нередко отмечают остеопороз, характеризующийся снижением плотности костей, наиболее выраженный на рентгеновских снимках позвоночника. Возможны патологические переломы .

Незначительное оволосение, которое более характерно для БИК, обусловлено умеренным повышением образования андрогенов гиперплазированной корой надпочечников.

Диагностика заболевания. Лечащий врач прежде всего должен сравнить динамику фото ребенка за несколько лет. Необходимо выполнить антропометрические измерения (рост, вес, скорость роста, индекс стандартного отклонения роста, веса и др.) на основе росто-весовой карты Таннера — Вайтхауза. Определить уровень свободного кортизола в суточной моче и в крови. Повышение кортизола плазмы в полночь является ранним сенситивным маркером БИК. Исследовать ритм секреции кортизола крови в течение суток. Определить уровень АКТГ крови. МРТ (КТ) гипофиза и надпочечников, грудной клетки. Проба с дексаметазоном.

Цель исследования — изучить структуру причин гиперкортицизма в детском, подростковом и юношеском возрасте по данным ретроспективного анализа.

Материал и методы исследования

Нами был выполнен ретроспективный анализ архив-ных данных историй болезней пациентов с различными формами гиперкортицизма в возрасте от 9 до 21 года из трех отделений (детское отделение, отделение эндокринной хирургии и отделение нейроэндокринологии) РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз за период с 1999 по 2011 г. Всего за этот период было госпитализировано 39 больных с различными формами гиперкортицизма, из них мальчиков — 19 (48,7 %), девочек — 20 (51,3 %). Средний возраст мальчиков составил 16,05 года, а девочек — 16,15 года.

Всем больным был выполнен спектр исследований, включавший изучение эндокринного статуса, общеклинические, биохимические, гормональные (АКТГ, соматотропный гормон, кортизол, ритм секреции кортизола, пролактин, малая и большая пробы с дексаметазоном, свободный кортизол мочи и др.), рентгенологические (КТ/МРТ турецкого седла и надпочечников, рентгенограмма грудной клетки) и другие исследования.

Результаты исследования

В зависимости от причин гиперкортицизма нами были выделены 5 групп больных: первая группа — БИК — 26 (66,6 %) чел., вторая группа — синдром Иценко — Кушинга — 4 (10,3 %), третья — юношеский диспитуитаризм — 7 (18 %), четвертая группа — ожирение с нарушением ритма секреции АКТГ/кортизола — 1 (2,5 %) и пятая группа — ятрогенный гиперкортицизм — 1 (2,5 %). Все больные получили консервативную терапию, при этом операцию по удалению одного надпочечника выполнили 4 больным второй группы, лучевую терапию гипофиза — двум больным первой группы, трансназальную селективную гипофизэктомию (ТСГ) — двум больным первой группы. В послеоперационном периоде у одного больного первой группы наблюдался рецидив роста опухоли гипофиза. Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 3.

Исследование гормонального статуса выявило, что у больных всех групп средний уровень базального кортизола был повышен — в среднем 953 нмоль/мл, в то время как базальные уровни АКТГ достоверно не повышались (43 пг/мл) ни в одной из групп. У пациентов первой группы был обнаружен тотальный гиперкортицизм: суточный ритм секреции кортизола был нарушен и в среднем достигал уровней 1200 нмоль/мл (8 ч) — 1005 нмоль/мл (18 ч) — 971 нмоль/мл (24 ч). Проведение большой пробы с дексаметазоном у больных первой и второй групп выявило соответствующие изменения, а именно: в первой группе отмечалось достоверное снижение уровня кортизола (в среднем до 234 нмоль/л), в то время как у больных остальных групп достоверного снижения более чем на 50 % не отмечалось. В табл. 4 приведены средние значения кортизола и АКТГ по группам.

КТ/МРТ гипофиза выявило следующие изменения: у 26 больных с БИК имели место микроаденомы гипофиза интраселлярной локализации, при этом у всех больных первой группы наблюдалась двусторонняя гиперплазия надпочечников. Среди больных же второй группы наблюдались: односторонняя опухоль надпочечника — у одного, гиперплазия надпочечников — у трех больных. Поля зрения и острота зрения у всех больных были в норме.

В табл. 5 представлена частота осложнений гиперкортицизма в целом во всех группах больных.

Следует отметить, что ни у одного ребенка в допубертатном периоде стрий нами на наблюдалось.

Среди сопутствующих заболеваний наблюдались: хронический пиелонефрит — 4 (10,2 %) чел., хронический гепатит — 6 (15,4 %), диффузный зоб I-II ст. — 5 (12,8 %), астеноневротический синдром — 3 (7,7 %), гипотиреоз — 3 (7,7 %), хронический гломерулонефрит — 2 (5,1 %) чел., хронический холецистит — 2 (5,1 %), хронический колит — 1 (2,5 %), хронический панкреатит — 1 (2,5 %), анемия — 1 (2,5 %), внутричерепная гипертензия — 1 (2,5 %).

Обсуждение данных литературы и полученных результатов

В литературе нет сведений о частоте ППР и ЗПР у детей и подростков с БИК, об особенностях нарушений полового развития, времени наступления пубертата и др. Имеются сообщения как об ускорении скелетного развития, так и об отставании его более чем на 2 года .

Имеется сообщение (США), включавшее 33 детей с БИК (17 девочек и 16 мальчиков). Средний возраст — 13 лет. Типичные симптомы: ожирение (91 %), задержка роста (83 %), лунообразное лицо (61 %), гирсутизм (58 %), головные боли (45 %), абдоминальные стрии (42 %), акне (3 %), аменорея (24 %), АГ (24 %). В 67 % случаев при МРТ выявлена опухоль гипофиза. 55 % пациентов подверглись адреналэктомии и 45 % — гипофизэктомии. Через 44 мес. после лечения признаки ремиссии сохранялись у 91 % детей .

Имеется другое сообщение (Индия), в котором авторы предлагают свой 20-летний опыт наблюдения (1988-2008) за 48 детьми и подростками (29 мальчиков и 19 девочек) с БИК. Средний возраст — 14,5 года. 27 (56 %) больных достигли ремиссии благодаря трансназальной гипофизэктомии, особенно в случае микроаденомы (75 %). 8 больных после ТСГ подверглись радиотерапии, из них у четырех наступила ремиссия. Отмечают, что ремиссия труднее наступает в случае макроаденомы и после первой операции, что является причиной повторной ТСГ .

По данным других авторов, первичная пигментирующая узелковая болезнь надпочечников также может быть причиной синдрома Кушинга. Это редкое заболевание надпочечников, характеризующееся гиперсекрецией кортизола. Сообщается о случае заболевания у девочки 7 лет. Оно является редкой причиной синдрома Кушинга. Клиника типична для БИК у детей. Больная была подвергнута адреналэктоми. На второй год после операции кортизол мочи был повышен. Остеопения. После операции отмечен скачок роста, но рост оставался низким следующие 2 года. При достижении возраста пубертата в терапию были включены агонисты гонадолиберина, что инициировало скачок роста. Через 5 лет — адреналэктомия слева. В целом наступила ремиссия .

АКТГ-эктопированный синдром Кушинга у детей встречается редко. Об этом сообщают авторы из Франции в мультицентровом исследовании, объединившем 18 клиник. По их данным, наблюдали 10 подростков в возрасте от 14 до 20 лет с 1985 по 2008 г. 8 больных имели высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли: 5 — бронхиальные карциноиды, 1 — опухоль медиастинального лимфоузла, 1 — тимуса. Один больной страдал малодифференцированной карциномой вилочковой железы, еще один — стромальной опухолью печени. 9 больных после удаления опухоли достигли ремиссии. Один больной умер. Авторы также рекомендуют выполнять у детей весь диагностический спектр исследований, как и у взрослых .

Синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — редкое заболевание, которое также может протекать с синдромом Кушинга. Оно включает полиоссальную фиброзную остеодисплазию, преждевременное половое развитие и пятна цвета кофе с молоком, которые характеризуются равномерной светло-коричневой окраской. Синдром чаще встречается у девочек и обусловлен соматической мутацией гена, кодирующего Gs альфа-белок. Пятна более крупные, чем при нейрофиброматозе, имеют неровные границы и нередко — одностороннюю локализацию, обрываясь у срединной линии. Могут встречаться при этом и другие эндокринные заболевания: тиреотоксикоз, синдром Кушинга (билатеральная адренальная аденома), акромегалия.

Полученные нами результаты подтверждают данные литературы о доминировании АКТГ-зависимого синдрома Кушинга в подростковом периоде: число мальчиков и девочек с кортикотропиномами, средний возраст которых составил 16 лет, достигало 26 (66,6 %) из 39, в то время как АКТГ-независимый встречался всего в четырех случаях (10,2 %). Вместе с тем больных с ППР мы не наблюдали.

Выводы

1. Среди больных с различными формами гиперкортицизма в данном возрастном периоде преобладали пациенты с болезнью Иценко — Кушинга, то есть с микроаденомами гипофиза, — 26 чел. (66,6 %) по сравнению с пациентами с синдромом Иценко — Кушинга — 4 (10,2 %).

2. В постпубертатном периоде из манифестаций БИК чаще всего наблюдалась ЗПР — 18 больных (46,1 %).

Список литературы

1. Марова Е.И., Воронкова И.А. Циклический синдром Кушинга // Проблемы эндокринологии. — 2010. — № 4. — С. 44-51.

2. Эндокринология. Национальное руководство / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. — М., 2009. — 597 с.

3. Cushing’s syndrome in childhood / Killinger D.W., Hudson R.W., Volpe R. // Can. Med. Assoc. J. — 1972. — Vol. 106 (2). — P. 131-135.

4. Cushing disease in children and adolescents: twenty years’ experience in a tertiary care center in India / Shah N.S., George J., Acharya S.V., Lila A.R., Sarathi V. et al. // Endocr. Pract. — 2011. — Vol. 17 (3). — P. 369-376.

5. Childhood Cushing disease: a challenge in diagnosis / Shah N.S., Lila A. // Horm. Res. Paediatr. — 2011. — Vol. 76, Suppl. 1. — P. 65-70.

6. Primary pigmented nodular adrenocortical disease: a case report in a 7-year-old girl / Leka S., Kousta E., Anyfandakis K. et al. // Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 24 (3-4). — P. 197-202.

7. Ectopic ACTH syndrome in children and adolescents / More J., Young J., Reznik Y. et al. // Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96 (5). — P. 1213-1222.

8. Single-center experience with pediatric Cushing’s disease / Kanter A.S., Diallo A.O., Jane J.A. et al. // J. Neurosurg. — 2005. — Vol. 103, Suppl. — P. 413-420.

9. Factors influencing skeletal maturation at diagnosis of paediatric Cushing’s disease / Peters C.J., Ahmed M.L., Storr H.L. et al. // JCEM. — 2003. — Vol. 88, № 9. — P. 4153-4157.

10. Known VDR polymorphisms are not associated with bone mineral density measures in pediatric Cushing disease / Lodish M.B., Mastroyannis S.A., Sinaii N., Boikos S.A., Stratakis C.A. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 25 (1-2). — P. 221-223.

11. Cyclic Cushing syndrome: a clinical challenge / Meinardi J.R., Wolffenbutte B.H.R., Dullaart R.P.F. // Eur. J. Endocrinol. — 2007. — Vol. 157, № 3. — P. 245-254.

12. The growth hormone receptor (GHR) polymorphism in growth-retarded children with Cushing disease: lack of association with growth and measures of the somatotropic axis / Drori-Herishanu L., Lodish M., Verma S. et al. // J. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 22. — P. 414- 416.

Болезнь Иценко-Кушинга, или гиперкортицизм.

Болезнью Иценко-Кушинга называется состояние, для которого свойственно чрезмерное продуцирование адренокортикотропного гормона в гипофизе, отвечающего за регуляцию функций надпочечников, что впоследствии вызывает увеличение их размеров и чрезмерную выработку ими собственных гормонов - кортикостероидов. Изучением данного заболевания в разное время занимались два учёных, в честь которых оно и получило своё название, - Х. Кушинг и Н. Иценко. Согласно их исследованиям, гиперкортицизм развивается из-за сбоев в работе гипоталамо-гипофизарной системы организма человека.

Причины

Болезнь Иценко-Кушинга является достаточно редким случаем среди заболеваний детского возраста. Однако её проявления оцениваются как самые тяжёлые в списке прочих детских проблем эндокринной системы. Как правило, недуг появляется у более старших ребят с преобладающим поражением девочек, но в последнее время отмечается тенденция к снижению возрастной планки.

Точные причины развития болезни до сих пор не установлены. Провоцирующим фактором может служить аденома передней доли гипофиза или его гиперплазия, с чем и связывается прогрессирование гиперкортицизма. Существует мнение, что появлению заболевания способствуют различные травмы и ушибы черепа, сотрясения мозга, энцефалит, арахноидит и прочие проблемы центральной нервной системы.

Патогенез характеризуется специфическими гормональными переменами в организме ребёнка, которые наносят значительный ущерб его обмену веществ. В начале болезни в гипоталамус поступают особые нервные импульсы, которые служат пусковым механизмом для выработки им веществ, способных активизировать освобождение адренокортикотропного гормона в гипофизе. Подобная активная стимуляция провоцирует образование гипофизом патологически большой дозы адренокортикотропного гормона, который оказывает воздействие на надпочечники. Как следствие, в них запускается избыточная выработка собственных гормонов - кортикостероидов. Их излишек в организме ребёнка и влечёт за собой нарушение множества обменных процессов.

Симптомы

О развитии у ребёнка болезни Иценко-Кушинга свидетельствует яркая симптоматика недуга. Распознать зарождающиеся проблемы здоровья, связанные с детским гиперкортицизмом, можно по следующим признакам:

• у ребёнка отмечается явное ожирение с особенным способом перераспределения жирового слоя (в области живота, шеи, лица, плеч, спины, молочных желёз);
• замедление темпов роста, вплоть до его полной остановки, сопровождается отставание костного возраста от истинного (часто выступает как самый ранний признак);
• сухость и перерастяжение кожи, что приводит к образованию стрий (растяжек), преимущественно в области живота, бёдер и спины. Окраска стрий отличается от нормальной - она фиолетовая, багровая или с оттенком синевы;
• задержка полового созревания;
• появление волос на лице у девочек;
• гнойничковые или грибковые образования на коже;
• остеопороз - повышенная хрупкость костей;
• проблемы сердечно-сосудистой системы - рост артериального давления, тахикардия;
• неврологические и психические расстройства - эмоциональная нестабильность, нарушения сна;
• мышечная слабость;
• нестабильность менструального цикла у девочек.

Диагностика болезни Иценко-Кушинга у ребёнка

Постановка диагноза базируется на сведениях о клинических проявлениях состояния ребёнка, результатах обследований гормонального фона и ряда инструментальных диагностических мероприятий.

Врач проводит сбор жалоб и анамнеза заболевания ребёнка, осматривает маленького пациента. Далее для постановки достоверного диагноза требуется дополнить полученные данные следующими исследованиями:

• суточным выявлением наличия свободного кортизола в моче;
• проведением дексаметазоновых проб, которые подразумевают поэтапную оценку концентрации кортизола в сыворотке крови;
• биохимическим исследованием крови для выявления нарушений, которые сигнализируют о развитии сахарного диабета;
• ультразвуковым исследованием;
• магнитно-резонансной томографией;
• компьютерной томографией;
• рентгенографией.

Осложнения

Состояние здоровья детей с диагнозом гиперкортицизм требует постоянного наблюдения врача. Для них противопоказаны спортивные нагрузки, прыжки и резкие движения, которые могут привести к травмам костей.

При ранней диагностике и адекватном лечении, дети имеют высокие шансы на выздоровление. Случаи средней степени тяжести приводят к необратимым сбоям функционирования сердечно-сосудистой системы, почек, провоцируя развитие сахарного диабета, остеопороза, артериальной гипертензии, нарушений менструального цикла у девочек, а также бесплодие. Отсутствие лечения приводит к инвалидности ребёнка.

Лечение

Что можете сделать вы

Рассматриваемое заболевание нуждается в своевременной врачебной помощи, поскольку при недостаточно эффективном лечении появляется серьёзный риск осложнений со стороны здоровья ребёнка. Это обуславливает важность как можно более скорого обращения к доктору при обнаружении первых симптомов недуга у ребёнка.

После посещения специалиста родители больного малыша должны следить за его питанием и активностью - детям с гиперкортицизмом крайне нежелательно заниматься спортивными видами деятельности и прыжками, поскольку это чревато получением травм костей.

Что делает врач

Сложность лечения болезни Иценко-Кушинга у детей разного возраста вызвана многообразием симптомов и вовлечённостью в патологический процесс разных органов и систем. Терапия имеет комплексный характер и включает консервативные и хирургические меры.

Медикаментозное лечение применяется при средних и тяжёлых стадиях болезни в качестве средства для снижения негативного влияния повышенной концентрации кортизола на организм ребёнка. Такие меры являются подготовительными перед направлением ребёнка на протонотерапию или операцию по удалению аденомы гипофиза.

Протонотерапия представляет собой облучение зоны гипофиза пучками протонов и используется при отсутствии у ребёнка аденомы. Если же она обнаружена, малыша направляют на операцию по её устранению.

При необходимости, проводится симптоматическая терапия. Также ребёнку предписывается диета, патогенетическая терапия лекарственными препаратами, приём анаболических стероидов и половых гормонов.

Профилактика

Ввиду отсутствия чёткого понимания причины заболевания, специфических мер профилактики болезни Иценко-Кушинга не разработано. Важно внимательно относиться к здоровью ребёнка, полноценно лечить любые проблемы с его самочувствием, ежегодно проводить рентгенографию черепа и контролировать уровень концентрации адренокортикотропного гормона в крови.

В статье вы прочтёте всё о методах лечения такого заболевания, как болезнь иценко-кушинга у детей. Уточните, какой должна быть эффективная первая помощь. Чем лечить: выбрать лекарственные препараты или народные методы?

Также вы узнаете, чем может быть опасно несвоевременное лечение недуга болезнь иценко-кушинга у детей, и почему так важно избежать последствий. Всё о том, как предупредить болезнь иценко-кушинга у детей и не допустить осложнений.

А заботливые родители найдут на страницах сервиса полную информацию о симптомах заболевания болезнь иценко-кушинга у детей. Чем отличаются признаки болезни у детей в 1,2 и 3 года от проявлений недуга у деток в 4, 5, 6 и 7 лет? Как лучше лечить заболевание болезнь иценко-кушинга у детей?

Берегите здоровье близких и будьте в тонусе!