Клинические исследования об эффективности лекарственных средств. Клинические исследования лекарственных средств. О профессии со странным названием
Клинические исследования лекарственных средств , пожалуй, одна из самых мифологизированных областей современной фармакологии. Казалось бы, компании тратят годы работы и баснословные деньги на то, чтобы изучить воздействие той или иной формулы препарата на человеческий организм и выпустить в продажу, но многие до сих пор уверены, что дело нечисто и фармкомпании ставят своей целью исключительно собственные цели. Чтобы развеять самые популярные мифы и разобраться в ситуации, медицинский портал «МЕД-инфо» поговорил с Людмилой Карпенко , руководителем департамента медицинских исследований и информации одной из ведущих отечественных фармкомпаний.
История возникновения законодательной базы клинических исследований
В самом узком значении доказательная медицина — это способ медицинской клинической практики, когда практикующий медик применяет у пациента только те методы профилактики, диагностики и лечения, полезность и эффективность которых доказана в исследованиях, выполненных на высоком методологическом уровне, и обеспечивает крайне низкую вероятность получения «случайных результатов».
До середины XX века, по сути, никакой регуляторной базы для исследований не было, а возникла она после нескольких крупных скандалов в сфере применения недостаточно исследованных препаратов. Одним из самых резонансных стал случай, повлекший за собой смерть 107 детей в 1937 году, когда компания M. E. Massengill использовала в качестве растворителя для сульфаниламида (на тот момент самое эффективное средство борьбы с инфекциями, по сути, первый синтетический антисептик) диэтиленгликоль (ядовитый растворитель, который входит в состав антифриза для автомобилей). Никаких доклинических и клинических исследований не проводилось. В результате, когда стало понятно, что препарат смертельно опасен, его максимально быстро изъяли из продажи, но к тому моменту он успел унести более сотни жизней, что побудило власти США принять закон об обязательных исследованиях препаратов до их поступления в продажу.
Одной из основных причин, побудивших мировую общественность разработать всеобщие правила проведения клинических исследований, стала трагедия с талидомидом, произошедшая в конце 50-х – начале 60-х годов. В ходе испытаний на животных, в частности мышах, препарат показал себя исключительно с лучшей стороны и не выявил никаких побочных эффектов, в том числе у потомства. При применении же препарата у беременных женщин в качестве средства против бессонницы и токсикоза привело к рождению более 10 000 детей по всему миру с дефектами трубчатых костей и конечностей. После этого стало очевидно, что должны проходить полноценные тесты и исследования, а опыт отдельных специалистов не может быть достаточным основанием для регистрации препарата.
Первые законы, устанавливающие государственный контроль над производством препаратов, были приняты в Европе еще в 1960-х годах. Сегодня же мы руководствуемся принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, которые в дальнейшем стали основной для Международных гармонизированных трехсторонних правил Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, сокращённо - ICH ), ставшие основой локальных регуляций с 1996/97 года в США, Японии и ЕС, а с 2003 года введены Приказом МЗ РФ № 266 и в России (в дальнейшем — ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»).
Самые распространенные мифы о проведении клинических исследований:
1. испытывают новые на людях тайно
Сегодня при проведении исследований мы неотступно следуем букве закона, то есть документу ICH , согласно которому пациенты не могут подвергаться необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации, научный интерес, равно как и интересы общества не могут превалировать над безопасностью пациентов-участников исследования, данные исследования являются научно-обоснованными и проверяемыми. «Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА, и что данные клинического исследования достоверны». Мало кто защищен в этом процессе так, как пациент, в нем участвующий. Кроме того, перед тем, как будет проведена любая процедура, предусмотренная протоколом исследования, пациент получает полную информацию об исследовании, возможных рисках и неудобствах, процедурах и обследованиях в рамках исследования, исследуемых препаратах, вероятности попасть в ту или иную группу лечения, узнает о наличии альтернативных способах лечения своего заболевания, уведомляется о своем безоговорочном праве в любой момент отказаться от участия в исследовании без каких бы то ни было последствий и подписывает в присутствии врача информированное согласие, которое документально фиксирует желание человека участвовать в исследовании. Если пациенту что-то не ясно, врач обязан дать дополнительные пояснения по проводимому исследованию. Пациент также имеет право проконсультироваться по поводу своего возможного участия в клиническом исследовании с другим специалистом, не входящим в состав исследовательской группы, или со своими родственниками и знакомыми.
2. Фармкомпании проводят клинические исследования только в развивающихся странах, где затраты ниже, а законодательство не такое строгое. Для мировой фарминдустрии развивающиеся страны – испытательный полигон
Во-первых, что касается низкой стоимости исследований в развивающихся странах – это не совсем корректное утверждение. Если взять Россию, которую многие эксперты относят именно к развивающимся рынкам, то стоимость проведения клинических исследований лекарственных средств на территории нашей страны приближается, а иногда и превышает уровень цен в Европе и США, особенно при учете нынешнего курса валют. Кроме того, у нас огромная страна, что добавляет к и без того внушительной сумме затрат значительные расходы на логистику, а также на оплату таможенных сборов и пошлин, которыми облагаются ввозимые на территорию России препараты и другие материалы для исследований.
Во-вторых, исследования в развивающихся странах требуют гораздо больше внимания и контроля со стороны компаний, что усложняет весь процесс. К сожалению, в развивающихся странах не всегда достаточно квалифицированных медицинских кадров, которые умеют работать в строгих рамках ICH , что требует от компаний, организующих исследование, дополнительных вложений в обучение персонала клиник. С другой стороны, в таких странах население зачастую не имеет доступа к новейшим медицинским разработкам и не может получить бесплатное обследование и лечение на современном уровне, которое доступно пациентам в развитых странах. Поэтому иногда участие в клиническом исследовании – единственный способ получить качественное высокотехнологичное обследование и лечение.
В-третьих, вне зависимости от законодательства той или иной страны, все исследования должны соответствовать принципам и стандартам ICH GCP, чтобы впоследствии иметь право регистрации препарата в США, ЕС и других развитых странах.
3. Клинические исследования небезопасны для людей. А самые опасные исследования I фазы, когда препарат впервые применяется у человека, фармкомпании проводят в развивающихся странах
Для начала давайте разберемся в фазах любого клинического исследования. После доклинических исследований и испытаний препарата на биологических моделях и животных наступает так называемая I фаза – первое испытание на человеке, которое в целом направлено на оценку переносимости лекарственного средства человеческим организмом, в нем принимает участие от нескольких десятков до примерно 100 человек — здоровых добровольцев. Если препарат высокотоксичный (для лечения онкологии, например), то в исследовании принимают участие пациенты с соответствующим заболеванием. Как уже говорили, при условии проведения исследований в развивающихся странах, для многих людей там это единственный шанс получить хоть какое-то лечение. II фаза предполагает участие нескольких сотен пациентов, страдающих определенным заболеванием, для лечения которого предназначен исследуемый препарат. Основной задачей II фазы является выбор наиболее подходящей терапевтической дозы исследуемого препарата. И фаза III – это предрегистрационное исследование с участием уже нескольких тысяч пациентов, как правило, из разных стран, для получения достоверных статистических данных, которые смогут подтвердить безопасность и эффективность лекарственного препарата.
Безусловно, исследования I фазы – один из самых опасных моментов всего процесса. Именно поэтому они проводятся в специализированных учреждениях, например, специально оборудованных для таких исследований отделениях многопрофильных больниц, где есть все необходимое оборудование и обученный медицинский персонал, чтобы, если что-то пойдет не так, всегда иметь возможность быстро среагировать. Чаще всего эти исследования проводятся в США, Канаде и Голландии, а в некоторых странах они ограничены или вовсе запрещены в силу своей непредсказуемости, как, например, в Индии и России (у нас запрет наложен на исследование зарубежных препаратов с участием здоровых добровольцев), что делает их на территории этих стран невозможными или трудно выполнимыми.
4. Пациенты в клинических исследованиях – подопытные кролики, никому нет до них никакого дела
Мало кто защищен в процессе клинического исследования так, как пациент, участвующий в нем. Не стоит забывать, что главными принципами исследований с участием людей по сей день остаются добровольность участия и непричинение вреда. Все медицинские манипуляции производятся только при условии полной информированности человека и с его согласия. Это регламентируется уже не раз упомянутыми Хельсинкской декларацией и ICH GCP. В протоколе проведения любого клинического исследования (а это главный документ), без которого исследование невозможно и который должен быть одобрен и утвержден Минздравом, регламентируется взаимодействие врача с пациентом, в том числе обязательно указывается, что врач в полном объеме предоставляет всю необходимую информацию и несет ответственность за соотношение пользы и риска для участника исследования.
Все пациенты-участники клинического исследования находятся под пристальным медицинским наблюдением, регулярно проходят за счет компании, проводящей исследование, различные обследования, вплоть до самых дорогостоящих; все и любые медицинские события, изменения в состоянии здоровья фиксируются и изучаются, при развитии нежелательных явлений, даже не связанных с исследуемым препаратом, незамедлительно получают адекватное лечение. Пациенты, участвующие в клинических исследованиях, напротив, находятся в лучших условиях контроля состояния здоровья по сравнению с остальными.
В процессе также участвуют сторонние наблюдатели из числа сотрудников компании-заказчика или контрактной исследовательской организации, которые контролируют его ход, и, если вдруг врач нарушает установленный порядок или превышает свои полномочия, могут инициировать суровое наказание вплоть до остановки исследования.
5. Пациенты в контрольной группе получают плацебо – препарат — «пустышку», что ставит под угрозу их здоровье и жизнь
Следует помнить, что плацебо — это неактивное вещество, которое исключительно по внешним признакам (виду, вкусу и пр.) неотличимо от исследуемого препарата, так что, по сути, воздействовать на организм человека никак не может. Однако по этическим причинам применение плацебо в клинических исследованиях ограничено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Согласно им, польза, риски, неудобства и эффективность нового способа лечения должны оцениваться в сравнении с лучшими из имеющихся способов лечения. Исключение составляют случаи, когда использование в исследованиях плацебо оправдано, поскольку эффективного способа лечения заболевания не существует, или при условии существования убедительных научно обоснованных причин использования плацебо для оценки эффективности либо безопасности исследуемого способа лечения. В любом случаем пациенты, получающие плацебо, не должны подвергаться риску причинения серьезного или необратимого ущерба здоровью. Кроме того, пациент, участвующий в клиническом исследовании, находится под тщательным наблюдением высококвалифицированных специалистов и получает доступ к самым современным препаратам и технологиям, что делает риски минимальными.
6. Клинические исследования – избыточная мера. Для выпуска препарата на рынок вполне достаточно информации, полученной в ходе доклинических испытаний препарата на биологических моделях и животных
Если бы это было так, то фармкомпании давно бы перестали тратить миллиарды долларов на исследования с участием людей. Но все дело в том, что иного способа понять, как на человека действует то или иное лекарственное средств, кроме как провести эксперимент, не существует. Нужно понимать, что ситуация, смоделированная в ходе доклинических исследований на биологических моделях, по сути, идеальна и далека от реального положения вещей. Мы не можем предположить, как та или иная доза препарата подействует на людей с разной массой тела или с различными сопутствующими заболеваниями в анамнезе. Или как препарат будет действовать на человеческий организм в разной дозировке, как будет сочетаться с другими лекарственными средствами. Все это требует проведения исследований с участием людей.
Коммерческие интересы фармкомпаний вступают в конфликт с необходимостью тщательного контроля за ходом клинических исследований и получения достоверных научных данных
Фармкомпании тратят миллиарды долларов на клинические исследования препаратов, большая часть из которых, возможно, никогда не попадет на рынок. Кроме того, за ходом и результатами исследования тщательно следят государственные органы здравоохранения, и если они не будут полностью уверены в качестве и достоверности полученных данных, то препарат не будет зарегистрирован, не попадет на рынок и не принесет компании прибыль. Так что тщательный контроль за исследованием – это, прежде всего, интерес компании-заказчика.
7. В России множество непроверенные лекарственных средств продается в аптеках, только зарубежные страны проводят доскональные исследования перед выводом препаратов на рынок
Любое клиническое исследование (КИ) проводится только с разрешения государственного уполномоченного органа (в РФ это МЗ РФ). Процедура принятия решения предусматривает анализ представляемых компанией-разработчиком препарата документов, в том числе по проведению КИ, специальными экспертными органами — с одной стороны — клиническими фармакологами, а с другой стороны — специально созданным при МЗ РФ Советом по этике. Принципиальным моментом является именно коллегиальность решений и компетентность лиц, принимающих независимое решение. И точно также строго регламентированной является и процедура принятия решения по результатам проведенных клинических исследований, которые рассматриваются экспертами МЗ РФ на предмет полноты и качества выполненных исследований, и достижения основной цели — получения доказательств эффективности и безопасности применения препарата по его предназначению. Именно на этой стадии решается, достаточно ли полученных результатов для регистрации препарата или требуется проведение дополнительных исследований. Российское законодательство сегодня не уступает по уровню требований к проведению и оценке результатов клинических исследований регуляциям ведущих стран мира.
Пострегистрационные исследования. Как и для каких целей они проводятся
Это крайне важный этап жизни любого лекарственного препарата, несмотря на то, что проведение пострегистрационных исследований не требуется регулятором. Основная цель – обеспечение сбора дополнительной информации по безопасности и эффективности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени и в «реальных условиях». Дело в том, что для обеспечения однородной выборки клинические исследования проводятся, во-первых, на ограниченной популяции и, во-вторых, в соответствии с жесткими критериями отбора, что обычно не позволяет до регистрации оценить, как будет вести себя препарат у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями, у пожилых пациентов, у пациентов, принимающих большой спектр других лекарств. Кроме того, с учетом ограниченного количества пациентов, вовлеченных в клинические исследования на этапе дорегистрационного изучения препарата, редко встречающиеся побочные действия могут быть не зарегистрированы просто потому, что не встретились у данной когорты пациентов. Увидеть и идентифицировать мы их сможем только тогда, когда препарат выйдет на рынок и его получит достаточно большое количество пациентов.
Когда лекарственное средство поступает в продажу, мы должны пристально следить за его судьбой, чтобы оценить и изучить важнейшие параметры терапии препаратом, такие как взаимодействие с другими лекарственными средствами, воздействие на организм при длительном применении и при наличии заболеваний других органов и систем, например, ЖКТ, в анамнезе, анализ эффективности применения у людей разного возраста, выявление редких побочных эффектов и так далее. Все эти данные затем вносятся в инструкцию по применению лекарственного препарата. Также в пострегистрационном периоде могут быть обнаружены и новые положительные свойства препарата, которые в дальнейшем потребуют дополнительных клинических исследований и могут стать основой для расширения показаний для лекарственного средства.
Если препарат обнаружит неизвестные ранее опасные побочные эффекты, то его применение может быть ограничено вплоть до приостановки и отзыва регистрации.
В марте 2017 года компания «ЛАБМГМУ» прошла международный аудит. Проверку ее деятельности проводила известная транснациональная компания FormaliS, специализирующаяся на аудиторских проверках фармацевтических предприятий, а также компаний, которые проводят доклинические и клинические исследования.
Компании FormaliS доверяют крупнейшие фармацевтические фирмы Европы, Азии, Северной и Латинской Америки. Сертификат FormaliS - своеобразный знак качества, который обеспечивает компании, прошедшей ее аудит, хорошую репутацию в международном фармацевтическом сообществе.
Сегодня в студии «ЛАБМГМУ» президент компании FormaliS Jean-Paul Eycken.
Уважаемый Jean-Paul, расскажите, пожалуйста, о вашей компании. Когда она была создана? Каковы ее компетенции и приоритеты?
Компания FormaliS была создана в 2001 году, то есть более 15 лет назад. Наше руководство находится в Люксембурге. Но офисы компании FormaliS находятся по всему миру - в США, в Бразилии, в Тайланде, в странах Европы.
Деятельность нашей компании направлена на контроль качества лекарств, которые выходят на фармацевтический рынок. Мы не вмешиваемся в производство, а занимаемся исключительно контролем качества - проводим аудит фармацевтических компаний и тренинги.
- Вас приглашают для проверок фармацевтические компании со всего мира?
Да. Но, как известно, 90 процентов фармацевтического бизнеса сосредоточены в Японии, США, а также в странах Европы. Крупные транснациональные фармкомпании, с которыми работает FormaliS, могут проводить международные исследования в любой стране - например, в Польше, Канаде, России, США. Так что я выезжал с аудиторскими проверками в разные страны мира.
- А с российскими фармкомпаниями вы давно сотрудничаете?
Контрактно-исследовательская организация ЛАБМГМУ стала первой российской компанией, пригласившей меня для аудита.
Я бывал в России несколько раз - в Москве, в Санкт-Петербурге, в Ростове. Проводил аудиты по заказам американских и западноевропейских компаний-спонсоров, ведущих международные многоцентровые клинические исследования, в том числе, в российских медицинских учреждениях. Мои аудиторские проверки обеспечили уверенность спонсора в полном соответствии проводимых исследований законодательству и международным правилам GCP, GMP и GLP.
Часто ли аудиторские проверки заказывают контрактно-исследовательские организации?
Нечасто. Контрактно-исследовательских организаций, заказывающих международный аудит,- не более 15 процентов. В большинстве случаев компания FormaliS имеет дело с фармацевтическими и биотехнологическими компаниями, компаниями, выпускающими медицинские изделия, пищевые добавки, которые разрабатывают и регистрируют новые продукты. Их 85 процентов. Направленность аудита зависит от пожеланий клиента. Они знают свой продукт, хотят вывести его на мировой фармацевтический рынок. Они хотят быть уверенными, что исследования их продукта достоверны, качественны. Привлекается компания, подобная Formalis, для аудита контрактно-исследовательской организации.
ЛАБМГМУ, как я уже сказал, вообще первая российская организация, с которой я заключил контракт на аудиторскую проверку. И то обстоятельство, что компания ЛАБМГМУ заказала такой аудит, свидетельствует о высокой компетентности ее руководства и обеспечивает хорошие перспективы. Проведение международного аудита закладывает прочный фундамент, надежную базу для развития любой контрактно-исследовательской организации.
- На что аудиторы обращают особое внимание при проведении проверки?
И заказчики Компании FormaliS, и мы, аудиторы, делаем одно общее дело - выпускаем на фармацевтический рынок новые препараты. И от качества лекарств, которым мы даем путевку в жизнь, зависит здоровье пациентов. Это должен знать каждый аудитор. Если видит опасность для добровольцев, для пациентов. Не только тех, что участвуют в клинических исследованиях. Я говорю о людях, которые в дальнейшем будут лечиться новыми препаратами. Мы должны прежде, чем выпускать лекарство на рынок, сделать все, чтобы убедиться в его эффективности и безопасности, достоверности проведенных доклинических и клинических исследований. Поэтому так важно соблюдение правил и законов, регулирующих обращение лекарственных средств.
Когда я проверяю контрактно-исследовательскую организацию, клинический центр или лабораторию, я обращаю внимание не только на уровень профессиональных знаний, подготовки и опыт работы сотрудников компании, в которой провожу аудит, но и на их мотивацию. Очень важны мотивация и эмпатия. Мотивация — сделать хорошую работу. Необходима система работы в соответствии с международными стандартами. Если есть мотивированный персонал, можно добиться прекрасных результатов.
- А какое значение вы в данном случае вкладываете в это слово?
В фармацевтическом бизнесе мотивация - это стремление при создании и регистрации препарата тщательно провести все исследования по всем правилам, не пренебречь никакой мелочью, чтобы убедиться в эффективности и безопасности нового препарата. В фармацевтическом бизнесе добросовестная работа по правилам - залог безопасности пациентов.
- Чем-то отличается аудит, который вы проводите по заказу спонсоров от аудита, который вы ведете по заказу контракно-исследовательской организации?
- Все проверки отличаются друг от друга, потому что каждый аудит уникален. Двух одинаковых не бывает, потому что в нашем деле нет шаблонов. Это зависит от вида организации, в которой проводится аудит. Это может быть контрактно-исследовательская организация, лечебное учреждение, лаборатория. Каждая ситуация нестандартна. Например, контрактно-исследовательская организация в США и в России: разные регуляторные требования, разный язык, разные люди.
Жан-Поль, вашему мнению, на что должны обращать особое внимание спонсоры, когда выбирают контрактно-исследовательскую организацию для проведения клинических исследований?
Прежде всего надо смотреть на мотивацию сотрудников компании и уровень их профессиональной подготовки. На то, как они соблюдают законодательство и правила надлежащей практики. Важно и то, чтобы у компании была возможность данные исследований, проведенных в разных странах, собрать в единую базу для обобщения и анализа. И сведения эти должны быть доступны во всех странах обращения готовящегося к выходу на рынок лекарственного препарата. Лекарство, не прошедшее достаточной проверки, не должно попасть на фармацевтический рынок.
Это важно, потому что от того, какого качества лекарство попадает на фармацевтический рынок, зависит здоровье миллионов людей.
- Спасибо большое вам, Жан-Поль, за то, что вы нашли время для интервью.
Мне было очень приятно работать с сотрудниками компании ЛАБМГМУ. Они настоящие профессионалы, и я получил большое удовольствие от общения с ними.
Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. Защита прав испытуемых. Информированное согласие испытуемых. Одобрение Этического комитета. Обязательное страхование пациента. Выполнила: Студентка 110 группы Санникова А. А.
Планирование и проведение клинических исследований лекарственных препаратов. Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам.
На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.
Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и эффективности, а также выявления и подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Участники клинического исследования Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.
Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Нюрнбергского кодекса, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главе ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия, полученного после детального ознакомления с материалами исследования.
Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.
Надёжность результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их планирования, проведения и анализа. Любое клиническое испытание следует проводить по строго определённому плану (протоколу исследования), идентичному для всех медицинских центров, принимающих в нём участие. Протокол исследования включает описание цели и плана исследования, критериев включения (и исключения) в испытание и оценки эффективности и безопасности проводимого лечения, методов лечения субъектов исследования, а также методов и сроков оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективности и безопасности.
Цели испытания должны быть точно сформулированы. Независимо от цели необходимо чётко сформулировать, какой конечный результат будет определён количественно. Правила GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (за исключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям исключения.
Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящих грудью, больных с тяжёлыми нарушениями функций печени и почек, отягощенным аллергологическим анамнезом. Не допустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, а также военнослужащих, заключённых. Клинические испытания на несовершеннолетних пациентах проводят лишь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения информации об оптимальной дозировке препарата для детей. Обычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реакций, например больных бронхиальной астмой и тд.
Безопасность ЛС оценивают в течение всего исследования путём анализа физикальных данных, анамнеза, проведения функциональных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения фармакокинетических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а так же побочных эффектов. Информацию о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуальную регистрационную карту и карту о побочном явлении. Побочное явление - любое нежелательное изменение состояния больного, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или любым другим препаратом, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.
Защита прав испытуемых. В любых клинических исследованиях должны соблюдаться права испытуемых. Права в России гарантированы: Конституцией, ФЗ № 323 «Об основах охраны здоровья в РФ» , Хельсинской декларацией, Нюрнбергским кодексом и нормами международного права,
В Конституции РФ, в ст. 21 говорится: « Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам. » Любое исследование проводится при наличии добровольного информированного согласия испытуемых. Это нашло отражение в ст. 20 ФЗ № 323 «Об основах охраны здоровья в РФ»
Статья 20. Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и на отказ от медицинского вмешательства Необходимым предварительным условием медицинского вмешательства является дача информированного добровольного согласия гражданина или его законного представителя на медицинское вмешательство на основании предоставленной медицинским работником в доступной форме полной информации о целях, методах оказания медицинской помощи, связанном с ними риске, возможных вариантах медицинского вмешательства, о его последствиях, а также о предполагаемых результатах оказания медицинской помощи.
Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство дает один из родителей или иной законный представитель, если лицо не дееспособно. Гражданин, один из родителей или иной законный представитель лица имеют право от вмешательства. Но при отказе в доступной форме должны быть разъяснены возможные последствия такого отказа, а также, что, медицинская организация имеет право обратиться в суд для защиты интересов такого лица.
Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство или отказ от медицинского вмешательства оформляется в письменной форме, подписывается гражданином, одним из родителей или иным законным представителем, медицинским работником и содержится в медицинской документации пациента. К лицам, совершившим преступления, могут быть применены принудительные меры медицинского характера по основаниям и в порядке, которые установлены федеральным законом.
Медицинское вмешательство без согласия гражданина, одного из родителей или иного законного представителя допускается: 1) если медицинское вмешательство необходимо по экстренным показаниям для устранения угрозы жизни человека и если его состояние не позволяет выразить свою волю. 2) в отношении лиц, страдающих заболеваниями, представляющими опасность для окружающих; 3) в отношении лиц, страдающих тяжелыми психическими расстройствами; 4) в отношении лиц, совершивших общественно опасные деяния 5) при проведении судебно-медицинской экспертизы и (или) судебно-психиатрической экспертизы.
Одобрение Этического комитета. «Этический комитет - независимый орган (на уровне данного учреждения, региональном, национальном или наднациональном уровне), состоящий из лиц, имеющих научное/медицинское образование и не имеющих его, в чьи обязанности входит обеспечение защиты прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и гарантирование общественности этой защиты посредством рассмотрения и одобрения протокола клинического исследования, приемлемости исследователей, оборудования, а также методов и материалов, которые предполагается использовать при получении и документировании информированного согласия субъектов исследования.
Для проведения многоцентрового клинического исследования (КИ) необходимо разрешение Минздравсоцразвития России. Но прежде нужно получить заключение экспертного совета и одобрение этического комитета при этом же органе, а затем одобрение клинических исследований в локальных этических комитетах(ЛЭК) выбранных баз.
КИ, тематика которых связана с использованием лекарственных средств, методов диагностики и лечения у человека, должны проверятся на соответствие международным и российским законодательным актам и этическим принципам медико-биологических исследований у человека. При планировании КИ с привлечением человека в качестве объекта исследования, соискатель ученой степени должен строго руководствоваться нормативной и регламентирующей документацией Минздрава России, а также получить письменное информированное согласие лиц, участвующих в исследовании, либо их законных представителей и одобрение на проведение исследования независимого ЛЭКа. Без соблюдения всех вышеуказанных требований КИ не может проводиться.
Обязательное страхование пациента Договор обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственных препаратов, защищает имущественные интересы организации-страхователя и застрахованных лиц. Программа обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственного препарата, предполагает защиту от рисков, связанных со смертью и ухудшением состояния здоровья застрахованных лиц.
Страховщик выплачивает 2 млн рублей в случае смерти застрахованного лица, наступившей в результате участия в исследованиях лекарственного препарата. Компенсация выплачивается выгодоприобретателям. Страховая компания компенсирует застрахованному лицу финансовые потери, связанные с ухудшением здоровья, которое привело к установлению инвалидности. Сумма компенсации составляет 1, 5 млн рублей при инвалидности I группы, 1 млн рублей при инвалидности II группы 500 000 рублей при инвалидности III группы. Также страховщик компенсирует пациенту потери, связанные с ухудшением состояния здоровья, которое не привело к установлению инвалидности. В данном случае сумма компенсации составляет до 300 000 рублей.
Порядок оформления договора страхования на проведение клинических исследований. Договор заключается на основании «Заявления на страхование» . В Заявлении указывается предельная численность пациентов (на ее основании рассчитывается страховая премия по договору), наименование лекарственного препарата, цели клинического исследования, наименование протокола клинического исследования.
Этапы заключения договора страхования 1. Сторонами подписывается Соглашение о конфиденциальности (по требованию Страхователя). 2. Страхователь предоставляет «Протокол клинических исследований» и «Заявление на страхование» , с указанием максимального количества пациентов, принимающих участие в исследованиях. 3. РЕСО-Гарантия подготавливает комплект документов и отправляет электронную версию на согласование Страхователю. 4. Стороны подписывают договор страхования и обмениваются оригиналами документов. 5. Страхователь оплачивает страховую премию. 6. Страхователь предоставляет идентификационные коды пациентов (по мере получения согласия на клиническое исследование). 7. Гарантия оформляет полисы на каждого Застрахованного, памятки пациента и исследователя.
В самом начале фармацевтическая компания-производитель разрабатывает химическую и молекулярную формулу препарата, а также определяет форму его выпуска (таблетированная, раствор для инъекций, суспензия и т.д.).
После того как препарат создан, фармацевтической фирме необходимо провести доклинические исследования препарата . Доклинические исследования включают в себя множество биологических, микробиологических, фармакологических, химических, физических и токсикологических исследований на выделенных тканях человека (in vitro - «в пробирке») или на лабораторных животных (in vivo ). Основной целью доклинических исследований является получение данных и доказательств об эффективности и безопасности исследуемого препарата. Однако с помощью доклинического исследования невозможно понять, как будет действовать препарат в организме человека, так как организм лабораторных животных сильно отличается от человеческого. Именно поэтому после проведения доклинического исследования препарата, необходимо проверить его действие на людях – это будет происходить минимум в 3 этапа. На каждую следующую фазу препарат перейдет лишь в том случае, если покажет хорошие результаты на текущей.
Фаза I
Целью клинических исследований первой фазы является определение переносимости, предварительная оценка безопасности, а также определение фармакокинетических и фармакодинамических параметров исследуемого препарата.
В клинических исследованиях первой фазы участвует относительно небольшое количество добровольцев, обычно их число не превышает 100 человек. При исследовании противоопухолевых препаратов добровольцы набираются с соответствующими онкологическими заболеваниями. Клинические исследования первой фазы проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование, например, реанимация. Исследования фазы I могут быть рандомизированными и слепыми.
В ходе клинических исследований первой фазы исследуются показатели абсорбции препарата, его токсичность, распределение, метаболизм и экскреция в организме, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозы. По длительности клинические исследования первой фазы продолжаются от нескольких недель до 1 года.
Фаза I подразделяется на две группы:
- Клинические исследования однократных нарастающих доз (Single Ascending Dose studies, SAD). В этой группе исследований незначительному числу пациентов вводится одна доза исследуемого препарата в течение всего времени наблюдения. Если за время наблюдения не обнаруживается никаких нежелательных реакций, и полученные данные соответствуют ожидаемому уровню безопасности, то доза исследуемого препарата увеличивается. Увеличенную дозу препарата получает уже следующая группа участников. Введение препарата с эскалацией доз продолжается до тех пор, пока не проявятся побочные эффекты. Этот момент называют достижением максимально допустимой дозы.
- Клинические исследования многократных нарастающих доз (Multiple Ascending Dose studies, MAD). В этой группе исследований первой фазы проводятся испытания, которые позволяют лучше понять фармакокинетику и фармакодинамику нового препарата при его многократном введении. В ходе исследования пациенты многократно получают низкую дозу препарата. После каждого введения производится забор крови и других физиологических жидкостей для того, чтобы оценить поведение лекарства после попадания в человеческий организм.
Только 16 из 100 препаратов, которые вошли в Фазу 1, получат одобрение FDA и будут выпущены на рынок.
Фаза II
После того, как в ходе исследований фазы I врачи изучили фармакокинетику, фармакодинамику и предварительную безопасность исследуемого препарата, компания-спонсор запускает следующую фазу. Клинические исследования второй фазы проводятся на популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям, численностью, примерно, от 100 до 1000 человек.
Основная цель клинических исследований второй фазы - найти оптимальный уровень дозировки, а также подобрать схему приёма препарата для следующей, третьей фазы. Дозы препарата, которые получают пациенты на данном этапе, обычно ниже, чем самые высокие дозы, которые принимали участники первой фазы.
В клинических исследованиях II фазы обязательно должна быть контрольная группа пациентов, которая по составу и количеству не отличается от группы, получающей исследуемый препарат. Пациенты в этих двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему лечению. При этом эффективность и переносимость исследуемого препарата сравнивается либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является стандартом в лечении заболевания, по наличию которого отбиралась основная группа испытуемых.
Фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.
Фаза IIА - это пробные клинические исследования, разработанные для определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с конкретным заболеванием. В задачи клинического исследования IIА фазы входит определение чувствительности пациентов к различным дозам препарата, в зависимости от частоты приёма.
Фаза IIB - это регулируемые клинические исследования, основной задачей которых является определение оптимального уровня дозировки препарата для проведения исследований III фазы.
В редких случаях клинические исследования I и II фазы объединяют, для того чтобы одновременно протестировать и эффективность препарата, и его безопасность.
Фаза III
Клинические исследования третьей фазы , обычно, относятся к рандомизированным контролируемым мультицентровым исследованиям с участием большой группы пациентов - от 1000 человек и больше.
Клинические исследования третьей фазы разработаны для того, чтобы подтвердить предварительно оценённые, в ходе предыдущих исследований, безопасность и эффективность подверженного испытаниям препарата, а также сравнить его со стандартной терапией для конкретного онкологического заболевания.
Также на данном этапе изучается эффективность лечебного действия исследуемого препарата в зависимости от его дозы .
В случаях, если клиническое исследование третьей фазы завершено, а положительный эффект от лечения сохраняется, пациенты продолжают получать этот препарат до тех пор, пока будет длиться их ремиссия.
Также, клинические исследования третьей фазы могут проводиться при желании фармкомпании-спонсора расширить показания к применению какого-либо препарата. Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.
После того как в ходе исследований фазы III фармацевтическая компания подтвердила эффективность и безопасность нового препарата, формируется регистрационное досье препарата , в котором описываются методология и результаты доклинических исследований и трех фаз клинических исследований препарата. Также описываются особенности производства препарата, его состав и срок годности. После оформления, регистрационное досье направляют в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию новых препаратов
- Новый препарат более эффективен , чем известные препараты аналогичного действия;
- Новый препарат обладает лучшей переносимостью при сравнении с уже известными препаратами;
- Новый препарат эффективен в тех случаях, когда лечение зарегистрированными препаратам безрезультатно;
- Новый препарат обладает синергичным действием при комбинированной терапии , не повышая токсичности;
- Новый препарат экономически более выгоден , чем уже известные препараты;
- Новый препарат более прост в применении , чем уже зарегистрированные препараты;
- Новый препарат имеет более удобную лекарственную форму , чем препараты, уже вышедшие на рынок.
Фаза IV
Клинические исследования четвертой фазы также называют пострегистрационными исследованиями . Они проводятся после регистрации препарата и по сути являются постмаркетинговыми , их целесообразность заключается в получении информации по оптимизации применения препарата. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов здравоохранения, так и от фармацевтической компании-спонсора.
Цель фазы IV - сбор дополнительной информации по таким параметрам как: сроки лечения, взаимодействие нового препарата с другими препаратами или продуктами питания, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели, отдалённые результаты лечения, а также сбор дополнительных данных по безопасности и эффективности препарата на примере большой популяции в течение длительного времени.
Если в ходе клинических исследований четвертой фазы обнаружатся редкие, но опасные нежелательные явления, препарат может быть снят с продажи, а его применение будет ограничено.
Клиническое исследование (КИ) - это изучение клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств исследуемого препарата у человека, включая процессы всасывания, распределения, изменения и выведения, с целью получения научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных явлениях и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Целью КИ лекарственных средств является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения лекарственных средств и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.
В процессе КИ новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы:
1. Определяют безопасность лекарственных средств и устанавливают диапазон переносимых доз. Исследование проводят на здоровых мужчинах-добровольцах, в исключительных случаях - на больных.
2. Определяют эффективность и переносимость лекарственных средств. Подбирается минимальная эффективная доза, определяются широта терапевтического действия и поддерживающая доза. Исследование проводят на больных той нозологии, для которой предназначен исследуемый препарат (50-300 лиц).
3. Уточняют эффективность и безопасность препарата, его взаимодействие с другими лекарственными средствами в сравнении со стандартными методами лечения. Исследование проводят на большом числе пациентов (тысячи больных), с привлечением особых групп больных.
4. Пострегистрационные маркетинговые исследования изучают токсические действия препарата при длительном приеме, выявляют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включены разные группы больных - по возрасту, по новым показаниям.
Виды клинических исследований:
Открытое, когда все участники испытаний знают, какой препарат получает больной;
Простое «слепое» - больной не знает, а исследователь знает, какое лечение было назначено;
В двойном «слепом» - ни штат исследователей, ни больной не знают, получает ли он препарат или плацебо;
Тройное «слепое» - ни штат исследователей, ни проверяющий, ни больной не знают, каким препаратом он лечится.
Одной из разновидностей КИ являются исследования на биоэквивалентность. Это основной вид контроля воспроизведенных лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригиналов. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные
заключения о качестве сравниваемых препаратов по меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки. Проводятся в основном на здоровых добровольцах.
На территории России осуществляются клинические исследования всех фаз. Большая часть международных клинических исследований и исследований зарубежных лекарственных средств относится к 3-й фазе, а в случае клинических исследований отечественных лекарственных средств значительную их часть составляют исследования 4-й фазы.
В России за последние десять лет сложился специализированный рынок клинических исследований. Он хорошо структурирован, здесь работают высококвалифицированные профессионалы - врачи-исследователи, научные работники, организаторы, менеджеры и др., активно действуют предприятия, строящие свой бизнес на организационных, сервисных, аналитических аспектах проведения КИ, среди них - контрактно-исследовательские организации, центры медицинской статистики.
За период с октября 1998 г. по 1 января 2005 г. были поданы документы с просьбой разрешить 1840 клинических исследований. В 1998-1999 гг. отечественные компании составляли крайне незначительную долю заявителей, но начиная с 2000 г. их роль заметно возросла: в 2001 г. было 42%, в 2002 г. - уже 63% заявителей, в 2003 г. - 45,5%. Среди зарубежных стран-заявителей первенствуют Швейцария, США, Бельгия, Великобритания.
Объектом изучения клинических исследований являются лекарственные средства как отечественного, так и зарубежного производства, область применения которых затрагивает практически все известные разделы медицины. Наибольшее количество лекарственных средств применяется для лечения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Далее следуют такие области, как психиатрия и неврология, гастроэнтерология, инфекционные болезни.
Одной из тенденций в развитии сектора клинических испытаний в нашей стране следует признать быстрый рост числа КИ на биоэквивалентность препаратов-дженериков. Очевидно, что это вполне соответствует особенностям российского фармацевтического рынка: как известно, он представляет собой рынок воспроизведенных препаратов.
Проведение клинических испытаний в России регулируется Конституцией Российской Федерации, которая гласит, что «... никто не
может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам».
Некоторые статьи Федерального закона «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» (от 22.07.1993, № 5487-1) определяют основы проведения КИ. Так, в статье 43 указано, что не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке лекарственные средства, могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия.
Федеральный Закон «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ имеет отдельную главу IX «Разработка, доклинические и клинические исследования лекарственных средств» (статьи 37-41). Здесь указан порядок принятия решения о проведении КИ ЛС, правовые основы проведения КИ и вопросы финансирования КИ, порядок их проведения, права пациентов, участвующих в КИ.
Клинические исследования проводятся в соответствии со Стандартом отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (утверждено Минздравом России 29 декабря 1998 г.) (Good Clinical Practice - GCP). Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации представляют собой этический и научный стандарт качества планирования и проведения исследований на человеке, а также документального оформления и представления их результатов. Соблюдение этих правил служит гарантией достоверности результатов клинических испытаний, безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых в соответствии с основополагающими принципами Хельсинкской декларации. Требования данных Правил должны соблюдаться при проведении клинических испытаний лекарственных средств, результаты которых планируется представить в разрешительные инстанции.
GCP устанавливают требования к планированию, проведению, документальному оформлению и контролю клинических исследований, призванных гарантировать защиту прав, безопасность и охрану здоровья лиц, в них участвующих, при проведении которых нельзя исключить нежелательного влияния на безопасность и здоровье человека, а также обеспечить достоверность и точность получаемой в ходе исследования информации. Правила обязательны для выполнения всеми участниками клинических исследований лекарственных средств на территории Российской Федерации.
В целях совершенствования методических основ проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств, являющихся основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных лекарственных средств, Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации 10.08.2004 г. утверждены методические указания «Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств».
Согласно нормативным документам, КИ ЛС проводятся в учреждениях здравоохранения, аккредитованных федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств; он же составляет и публикует перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств.
Правовую основу проведения КИ ЛС составляют решение федерального органа исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств, о проведении КИ лекарственного средства и договор о его проведении. Решение о проведении КИ ЛС принимается Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации в соответствии с законом «О лекарственных средствах» и на основании заявления, положительного заключения комитета по этике при федеральном органе контроля качества лекарственных средств, отчета и заключения о доклинических исследованиях и инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.
При федеральном органе контроля качества лекарственных средств создан Комитет по этике. Учреждение здравоохранения не начинает исследование, пока Комитет по этике не одобрит (в письменном виде) форму письменного информированного согласия и другие материалы, предоставляемые испытуемому или его законному представителю. Форма информированного согласия и другие материалы могут пересматриваться по ходу исследования, если открываются обстоятельства, способные повлиять на согласие испытуемого. Новая редакция перечисленной выше документации в обязательном порядке проходит одобрение Комитета по этике, а факт доведения ее до испытуемого должен быть документально подтвержден.
Впервые в мировой практике государственный контроль за проведением клинических исследований и соблюдением прав участников эксперимента был разработан и осуществлен в Пруссии. 29 октября 1900 г. Министерство здравоохранения обязало университетские клиники проводить клинические эксперименты при обязательном условии предварительного получения от пациентов письменного согласия. В 1930-е гг. в отношении прав человека ситуация в мире кардинально изменилась. В концлагерях для военнопленных в Германии, Японии эксперименты на людях проводились настолько масштабно, что со временем в каждом концлагере даже определилась своя «специализация» по медицинским экспериментам. Лишь в 1947 г. международный Военный Трибунал вернулся к проблеме защиты прав людей, принимающих участие в проведении клинических исследований. В процессе его работы был выработан первый международный кодекс «Свод правил о проведении экспериментов на людях», так называемый Нюрнбергский кодекс.
В 1949 г. в Лондоне был принят Международный Кодекс Медицинской Этики, провозгласивший тезис о том, что «врач должен действовать лишь в интересах пациента, оказывая медицинскую помощь, которая должна улучшать физическое и умственное состояние пациента», а Женевская конвенция Всемирной Ассоциации Врачей (1948-1949 гг.), определила долг врача словами: «забота о здоровье моего пациента является моей первой задачей».
Поворотным моментом в становлении этической основы клинических испытаний стало принятие 18-й Генеральной Ассамблеей Всемирной Медицинской Ассоциации в Хельсинки в июне 1964 г. Хельсинкской декларации Всемирной Медицинской ассоциации, которая вобрала в себя весь мировой опыт этического содержания биомедицинских исследований. С тех пор Декларация неоднократно пересматривалась, в последний раз - в Эдинбурге (Шотландия) в октябре 2000 г.
В Хельсинкской декларации записано, что биомедицинские исследования с участием людей обязаны соответствовать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно проведенных лабораторных исследованиях и экспериментах на животных, а также на достаточном знании научной литературы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом под наблюдением опытного врача. Во всех случаях ответственность за пациента несет врач, но не сам пациент, несмотря на данное им информированное согласие.
При любых исследованиях с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный участник должен быть соответствующим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и о сопряженных с ним риске и неудобствах. Люди должны быть информированы о том, что они имеют право воздержаться от участия в исследовании и могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования. Затем врач должен получить от субъекта свободно данное информированное согласие в письменном виде.
Другим важным документом, определяющим этические нормы проведения клинических испытаний, стало «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека», принятое Советом Международных организаций по медицинской науке (CIOMS) (Женева, 1993 г.), которое содержит рекомендации для исследователей, спонсоров, представителей здравоохранения и этических комитетов о том, как внедрять этические стандарты в область медицинских исследований, а также этические принципы, касающиеся всех лиц, включая пациентов, участвующих в клинических исследованиях.
Хельсинкская декларация и «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» показывают, как фундаментальные этические принципы могут быть эффективно применены в практике медицинских исследований во всем мире, при этом учитываются различные особенности культур, религий, традиций, социальных и экономических условий, законов, административных систем и прочих ситуаций, которые могут иметь место в странах с ограниченными ресурсами.
19 ноября 1996 г. Парламентской ассамблеей Совета Европы была принята «Конвенция о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением биологии и медицины». Нормы, заложенные в Конвенции, имеют не только силу морального призыва - каждое государство, присоединившееся к ней, берет на себя обязательство воплотить «основные ее положения в национальном законодательстве». Согласно положениям данной Конвенции интересы и благо отдельного человека превалируют над интересами общества и науки. Всякое медицинское вмешательство, включая вмешательство с исследовательскими целями, должно осуществляться в соответствии с профессиональными требованиями и стандартами. Испытуемый обязан заранее получить соответствующую информацию о цели и характере вмешательства, а также о
его последствиях и рисках; его согласие должно быть добровольным. Медицинское вмешательство в отношении лица, не способного дать на это согласие, может осуществляться исключительно в непосредственных его интересах. 25 января 2005 г. был принят Дополнительный протокол к Конвенции, касающийся биомедицинских исследований.
Для обеспечения гарантий соблюдения прав испытуемых в настоящее время международное сообщество выработало эффективную систему общественного и государственного контроля за обеспечением прав и интересов субъектов исследований и этичностью клинических испытаний. Одним из основных звеньев системы общественного контроля является деятельность независимых этических комитетов (ЭК).
Комитеты по этике являются сегодня структурами, в поле зрения которых скрещиваются научные интересы, медицинские факты и нормы морали и права. Комитеты по этике осуществляют функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, побуждения, оценки, ориентирования в моральных и правовых вопросах КИ. Этические комитеты играют решающую роль в определении того, что исследование безопасно, проводится добросовестно, что соблюдаются права пациентов, в нем участвующих, иными словами, эти комитеты гарантируют обществу, что каждое проводимое клиническое исследование соответствует этическим стандартам.
ЭК обязаны быть не зависимы от исследователей и не должны получать материальную выгоду от проводимых исследований. Исследователь должен получить совет, благоприятный отзыв или разрешение комитета перед началом работы. Комитет осуществляет дальнейший контроль, может вносить поправки в протокол и мониторировать ход и результаты исследования. Этические комитеты должны обладать полномочиями запретить проведение исследования, прекратить его проведение или просто отклонить или прекратить действие выданного разрешения.
Основными принципами деятельности комитетов по этике при осуществлении этической экспертизы КИ являются независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность, коллегиальность.
ЭК должны быть не зависимы от органов, принимающих решение о проведении КИ, в том числе от государственных органов. Непременным условием компетентности комитета является высокая квалификация и четкая работа его протокольной группы (или
секретариата). Открытость деятельности комитета по этике обеспечивается прозрачностью принципов его работы, регламента и т.п. Стандартные операционные процедуры должны быть открыты для всех желающих ознакомиться с ними. Плюрализм комитета по этике гарантируется разнородностью профессий, возраста, пола, конфессий его членов. В процессе экспертизы должны учитываться права всех участников исследования, в частности, не только пациентов, но и врачей. Соблюдение конфиденциальности требуется в отношении материалов КИ, лиц, участвующих в нем.
Независимый этический комитет обычно создается под эгидой национального или местного департаментов здравоохранения, на базе медицинских учреждений или других национальных, региональных, местных представительных органов - в качестве общественного объединения без образования юридического лица.
Основными целями работы этического комитета являются защита прав и интересов испытуемых и исследователей; беспристрастная этическая оценка клинических и доклинических исследований (испытаний); обеспечение проведения качественных клинических и доклинических исследований (испытаний) в соответствии с международными нормами; обеспечение уверенности общественности в том, что будут гарантированы и соблюдены все этические принципы.
Для выполнения указанных целей этический комитет должен решать следующие задачи: независимо и объективно оценивать безопасность и неприкосновенность прав человека по отношению к испытуемым, как на стадии планирования, так и на стадии проведения исследования (испытания); оценивать соответствие исследования гуманистическим и этическим нормам, целесообразность проведения каждого исследования (испытания), соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) проведения исследования, подбора субъектов исследования, качества рандомизации правилам проведения качественных клинических испытаний; осуществлять контроль за соблюдением стандартов качества проведения клинических исследований для обеспечения достоверности и полноты данных.
Оценка соотношения риска и пользы является наиболее важным этическим решением, которое принимает ЭК при экспертизе исследовательских проектов. Для определения разумности рисков по отношению к пользе надо учесть ряд факторов, причем каждый случай следует рассматривать индивидуально, принимать
во внимание особенности испытуемых, участвующих в исследовании (дети, беременные женщины, неизлечимые больные).
Для проведения оценки рисков и ожидаемой пользы ЭК должен убедиться, что:
Необходимые данные не могут быть получены без привлечения к исследованию людей;
Исследование рационально спланировано с учетом минимизации дискомфорта и инвазивных процедур для испытуемых;
Исследование служит получению важных результатов, направленных на совершенствование диагностики и лечения или способствующих обобщению и систематизации данных о заболеваниях;
Исследование базируется на результатах лабораторных данных и экспериментов на животных, углубленном знании истории проблемы, а ожидаемые результаты лишь подтвердят его обоснованность;
Ожидаемая польза от исследования превышает потенциальный риск, а потенциальный риск является минимальным, т.е. не большим, чем при выполнении обычных лечебных и диагностических процедур при данной патологии;
Исследователь обладает достаточной информацией о предсказуемости любых возможных неблагоприятных последствий исследования;
Испытуемым и их законным представителям предоставлена вся информация, необходимая для получения их осознанного и добровольного согласия.
Клинические исследования должны осуществляться в соответствии с положениями международных и государственных законодательных документов, гарантирующих защиту прав испытуемого.
Записанные в Конвенции о защите прав человека положения стоят на страже достоинства и индивидуальной целостности человека и гарантируют каждому без исключения соблюдение неприкосновенности личности и других прав и основных свобод в связи с применением достижений биологии и медицины, в том числе в области трансплантологии, генетики, психиатрии и др.
Никакое исследование на человеке не может быть проведено без одновременного соблюдения всех перечисленных условий:
Не существует альтернативных методов исследования, сопоставимых по своей эффективности;
Риск, которому может быть подвергнут испытуемый, не превышает потенциальной выгоды от проведения данного исследования;
Проект предлагаемого исследования был утвержден компетентным органом после проведения независимой экспертизы научной обоснованности проведения данного исследования, включая важность его цели, и многостороннего рассмотрения его приемлемости с этической точки зрения;
Лицо, выступающее в качестве испытуемого, проинформировано об имеющихся у него правах и гарантиях, предусмотренных законом;
Получено письменное информированное согласие на проведение эксперимента, которое может быть беспрепятственно отозвано в любой момент.
В «Основах законодательства РФ об охране здоровья граждан» и в ФЗ «О лекарственных средствах» закреплено положение, что любое биомедицинское исследование с привлечением человека в качестве объекта обязано проводиться только после получения письменного согласия гражданина. Человек не может быть принужден к участию в биомедицинском исследовании.
При получении согласия на биомедицинское исследование гражданину должна быть предоставлена информация:
1) о лекарственном средстве и сущности его клинических исследований;
2) об ожидаемой эффективности, о безопасности лекарственного средства, степени риска для пациента;
3) о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья;
4) об условиях страхования здоровья пациента.
Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях на любой стадии их проведения.
Информация об исследовании должна быть доведена до пациента в доступной и понятной форме. Исследователь или его сотрудник обязаны до получения информированного согласия дать испытуемому или его представителю достаточно времени для принятия решения об участии в исследовании и предоставить возможность получить подробную информацию об испытании.
Информированное согласие (согласие информированного пациента) гарантирует, что будущие испытуемые понимают характер исследования и могут со знанием дела и добровольно принять решение
о своем участии или неучастии. Эта гарантия защищает все стороны: как испытуемого, к самостоятельности которого проявляется уважение, так и исследователя, который в противном случае вступает в противоречие с законом. Информированное согласие является одним из главных этических требований к исследованиям с участием людей. Оно отражает фундаментальный принцип уважения личности. К элементам информированного согласия относятся полное раскрытие информации, адекватное понимание и добровольный выбор. К медицинским исследованиям могут привлекаться различные группы населения, но запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на:
1) несовершеннолетних, не имеющих родителей;
2) беременных женщинах, за исключением случаев, если проводятся клинические исследования лекарственных средств, предназначенных для беременных женщин и когда полностью исключен риск нанесения вреда беременной женщине и плоду;
3) лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также на находящихся под стражей в следственных изоляторах без их письменного информированного согласия.
Допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних только тогда, когда исследуемое средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических испытаний является получение данных о наилучшей дозировке препарата для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям на детях должны предшествовать аналогичные испытания на совершеннолетних. В ст. 43 Основ законодательства РФ «об охране здоровья граждан» отмечено: «Не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке методы диагностики, лечения и лекарственные средства могут использоваться для лечения лиц, не достигших возраста 15 лет, только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей». Информация об исследовании должна быть передана детям на языке, доступном для их понимания с учетом возраста. Подписанное информированное согласие может быть получено от детей, достигших соответствующего возраста (с 14 лет, что определяется законодательством и этическими комитетами).
Допускаются клинические испытания препаратов, предназначенных для лечения психических заболеваний, на лицах с психическими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке,
установленном Законом Российской Федерации №3185-1 от 02.07.1992 г. «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании». Клинические исследования лекарственных средств в этом случае проводятся при наличии письменного согласия законных представителей указанных лиц.