Непознанная вселенная. Вегетативная Нервная Система. Функции парасимпатической нервной системы и последствия ее активации Явлений опосредовано активацией симпатической нервной системы

© Р.Р.Венцель, Ю.В.Фурменкова, 2002 г.
УДК 611.839-08
Поступила 8.11.2001 г.

Р.Р.Венцель, Ю.В.Фурменкова

Государственная медицинская академия, Нижний Новгород;
Университетская клиника, г.Эссен (Германия)

Антигипертензивные препараты и симпатическая нервная система

Симпатическая нервная система (СНС) является важным регулятором сердечно-сосудистой деятельности. Ее активность определяется психологическими‚ нервными и гуморальными факторами . Активация нейрогуморальных систем‚ также как и нарушение локальных механизмов регуляции‚ играет важную роль в развитии и прогнозировании сердечно-сосудистых заболеваний.

Активность СНС повышается с возрастом независимо от наличия патологических состояний 2 . При застойной сердечной недостаточности значительное увеличение симпатической активности коррелирует с показателями смертности 3 . Гиперсимпатикотония способствует развитию ишемии миокарда вследствие рефлекторной тахикардии и сужения коронарных сосудов‚ сочетается с наличием артериальной гипертонии (АГ)‚ инсулинорезистентности и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений 4, 5 . Хотя вклад СНС в развитие АГ противоречив‚ роль гиперсимпатикотонии на ранних стадиях заболевания не вызывает сомнений 6-8 . Полагают‚ что эссенциальная АГ ассоциируется с повышенной симпатической активностью на уровне центральной нервной системы 2‚ 7‚ 9 . Однако не исключено‚ что в результате взаимодействия нейрональных сплетений и проводящих путей‚ участвующих в регуляции симпатической активности на центральном уровне‚ артериальное давление (АД) и риск сосудистых осложнений могут снижаться. Фармакотерапия АГ и ее влияние на активность СНС послужили темой данной статьи.

Регуляция симпатической нервной системы

Эфферентные волокна продолговатого мозга соединяют его с сосудодвигательным центром. Иннервация внутренних органов осуществляется двумя нейронами‚ объединенными в ганглий. Миелинизированные аксоны преганглионарных нейронов грудного и поясничного отделов спинного мозга подходят к постганглионарным нейронам симпатического ствола и превертебральным ганглиям. Медиатором проведения нервного импульса от пресинаптического к постсинаптическому нейрону служит ацетилхолин‚ связывающийся с никотиночувствительными рецепторами. В передаче импульса к эффекторным органам участвует медиатор адренергических рецепторов норэпинефрин.

Катехоламины эпинефрин‚ норэпинефрин и допамин вырабатываются в надпочечниках‚ филогенетически являющихся ганглием. В периферических сосудах симпатическая активация вызывает вазоконстрикцию‚ опосредуемую действием b1-адренорецепторов на гладкомышечные клетки и b-адренорецепторов – на сердце. Экспериментальные и первые клинические данные показали, что a2-адренорецепторы имеют вторичное значение в симпатической регуляции сердечно-сосудистой системы‚ но a2-адренорецепторы эндотелия непосредственно участвуют в адренергической вазоконстрикции 10‚ 11 .

СНС взаимодействует с ренин-ангиотензиновой системой (РАС) и сосудистым эндотелием. Ангиотензин (АТ) II влияет на освобождение и обратный захват норэпинефрина пресинаптическими рецепторами 12 и активирует СНС через центральные механизмы 13‚ 14 . Более того‚ стимуляция b1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к активации РАС за счет увеличения концентрации ренина 15 ; этот механизм‚ также как и задержка натрия и воды‚ способствует повышению АД.

Выработку в пресинаптических рецепторах норэпинефрина кроме гистамина‚ допамина и простагландинов тормозит и сам норэпинефрин по механизму обратной регуляции‚ тогда как пресинаптическое освобождение норэпинефрина стимулируют эпинефрин и АТ II.

Методы изучения активности симпатической нервной системы

Существуют различные способы исследования активности СНС. К хорошо известным непрямым методам относятся измерения АД‚ скорости кровотока и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Однако интерпретация этих данных затруднена‚ так как реакция эффекторных органов на изменение симпатической активности замедлена и зависит также от локальных химических‚ механических и гормональных влияний. В клинической практике активность СНС определяется по концентрации норэпинефрина в плазме крови. Но уровень норэпинефрина как адренергического нейромедиатора‚ освобождающегося из синаптических окончаний‚ тоже является непрямым показателем. Кроме того‚ плазменная концентрация норэпинефрина отражает активность не только адренергических нейронов‚ но и надпочечников. Способы измерения катехоламинов плазмы обладают различной степенью точности 16 ‚ поэтому заслуживают внимания и другие методы‚ такие как исследование вариабельности сердечного ритма и АД 17, 18 .

Микронейрография позволяет непосредственно определять кожную или мышечную симпатическую активность периферического нерва 19, 20 . Нервные импульсы регистрируются в момент их возникновения‚ причем можно не только наблюдать за их изменениями в ответ на стимуляцию‚ но и проводить мониторирование 19-23 . Это прямой метод измерения активности СНС продолговатого мозга. Новые достижения микронейрографии дают возможность характеризовать изменения активности симпатических нервов в ответ на прием сердечно-сосудистых препаратов и анализировать фармакокинетические возможности последних 24 .

Помимо того‚ информацию о влиянии СНС на эффекторные органы дают измерение систолических интервалов‚ кардиоимпедансография‚ плетизмография и лазер-доплерография 16, 25-28 .

Влияние препаратовна симпатическую нервную систему

Бета-адреноблокаторы

Антагонисты b-адренорецепторов уменьшают положительное инотропное и хронотропное действие катехоламинов‚ опосредуемое через b1-адренорецепторы и b2-адренозависимую релаксацию гладкомышечных клеток сосудов 29-32 . Кроме того‚ блокада b-адренорецепторов тормозит такие метаболические эффекты катехоламинов‚ как липолиз или гликогенолиз 31 .

При лечении сердечно-сосудистых заболеваний селективная блокада b1-рецепторов предохраняет сердце от избыточной симпатической стимуляции‚ уменьшая частоту и силу сердечных сокращений‚ а вследствие этого – и потребление миокардом кислорода 31 .

Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора в лечении АГ и ишемической болезни сердца (ИБС)‚ поскольку они уменьшают смертность‚ частоту ишемических эпизодов‚ риск первичных и повторных инфарктов миокарда‚ внезапной коронарной смерти 33-36 .

В последние годы антагонисты b-адренорецепторов стали применяться в терапии застойной сердечной недостаточности 37-39 . Положительное действие блокады b-адренорецепторов при сердечной недостаточности‚ ведущее‚ по-видимому‚ к лучшему функционированию СНС‚ наблюдается у бисопролола 40 ‚ метопролола 41 и карведилола 42 . Доказано‚ что эти препараты не только улучшают гемодинамику и клиническую симптоматику‚ но и снижают смертность 42, 43 ‚ хотя в начале лечения‚ в период подбора адекватной дозы в случаях тяжелой сердечной недостаточности, смертность может возрастать. Таким образом‚ антагонисты b-адренорецепторов улучшают чувствительность последних к их агонистам 44 . На центральное звено симпатической нервной системы b-блокада оказывает противоположный эффект‚ который изучен недостаточно 45, 46 . Хотя активность симпатических нервов увеличивалась при внутривенном введении b1-селективного b-адреноблокатора метопролола пациентам с нелеченной АГ 45 ‚ при длительном приеме этого препарата она снижалась 46 . Интересно‚ что действие селективных b1– и неселективных b-адреноблокаторов на активность СНС различается‚ по крайней мере‚ после первого приема здоровыми добровольцами. При этом уровень катехоламинов в плазме существенно повышается после назначения b1-селективного b-адреноблокатора бисо­пролола‚ тогда как прием неселективного b-адреноблокатора пропранолола не оказывает влияния на плазменную концентрацию норэпинефрина 29, 31 .

Диуретики

Диуретики тормозят реабсорбцию солей и воды в канальцах‚ что уменьшает пред– и постнагрузку. Усиленное выделение ионов солей и воды под действием диуретиков активирует не только вазопрессин‚ ренин-ангиотензин-альдо­стероновую систему‚ но и СНС‚ что компенсирует нарушения водно-солевого баланса 47 .

Нитраты

Нитраты как периферические вазодилататоры вызывают эндотелий-зависимое расслабление гладкомышечных клеток сосудов. К побочным действиям некоторых препаратов этой группы относится рефлекторная тахикардия. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изосорбид-динитрат заметно увеличивал как ЧСС‚ так и‚ по данным микронейрографии‚ активность СНС 24 . Это подтверждает результаты изучения действия других вазодилататоров при их внутривенном введении 48-50 . Подобный эффект можно объяснить тем‚ что вслед за возможным снижением центрального венозного давления уменьшается пульсовое давление и происходит активация барорецепторов 24 .

Прочие вазодилататоры‚ включая a1-адреноблокаторы

Вазодилататоры миноксидил и гидролазин эффективно снижают АД‚ уменьшая пред– и пост­нагрузку. Однако они стимулируют СНС‚ поэтому при длительном лечении преобладает компенсаторная активация симпатической и ренин-ангиотензиновой систем 51 .

Селективные антагонисты a1-адренорецепторов‚ такие как празозин, также снижают пред– и постнагрузку за счет торможения периферической симпатической вазоконстрикции‚ но не влияют на симпатическую активность миокарда‚ поскольку в нем находятся в основном b-адренорецепторы 52 . Это объясняет‚ почему исследование VACS (Veterans Administration Coope­rative Study)‚ в котором использовался празозин‚ не подтвердило улучшения прогноза у пациентов с сердечной недостаточностью 53 . Следует отметить‚ что антагонист a1-адренорецепторов доксазозин по сравнению с плацебо значительно активирует СНС‚ как в покое‚ так и при физической нагрузке 29, 54 .

Антагонисты ионов кальция

Антагонисты кальция (АК) вызывают периферическую вазодилатацию и ингибирование влияния вазоконстрикторов на гладкомышечную мускулатуру вследствие блокады медленных кальциевых каналов L-типа и уменьшения транспорта ионов кальция. Снижение внутриклеточной концентрации последних тормозит электромеханические процессы‚ что ведет к вазодилатации и снижению АД. Представители трех групп антагонистов кальция – дигидропиридинового (нифедипин)‚ фенилалкиламинового (верапамил) и бензодиазипинового (дилтиазем) типов связывают различные участки a1-субъединицы кальциевого канала. Если препараты группы дигидропиридина являются преимущественно периферическими вазодилататорами‚ то вещества‚ подобные верапамилу‚ могут непосредственно воздействовать на синоатриальный узел и‚ вероятно‚ уменьшать активность СНС.

АК оказывают положительное антигипертензивное и антиишемическое действия 55 . Более того‚ они обладают сосудопротективными возможностями‚ улучшают функцию эндотелия при атеросклерозе и АГ‚ как в эксперименте‚ так и при лечении пациентов с АГ 56, 57 . АК тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток коронарных артерий человека 58 и‚ в некоторой степени‚ прогрессирование атеросклероза 59-67 .

Несмотря на сосудопротективный эффект‚ клинические исследования АК у пациентов с ИБС‚ нарушением функции левого желудочка‚ диабетом не дали положительного результата 60-67 .

Активация СНС зависит не только от группы используемых АК‚ но и от их фармакокинетики. Например‚ АК группы дигидропиридина (т.е. нифедипин‚ фелодипин‚ амлодипин) повышают активность СНС и вызывают рефлекторную тахикардию 68, 69 . Напротив‚ верапамил уменьшает ЧСС и‚ как показывает исследование норэпинефрина плазмы‚ активность СНС 70 . Однократный прием здоровыми добровольцами нифедипина, по данным микронейрографии, увеличивал тонус СНС, что было характерно для препаратов и короткого, и длительного действий. Однако нифедипин по-разному влияет на симпатические нервы, подходящие к сердцу и сосудам. Так, ритм сердца не являлся точным показателем состояния СНС и незначительный прирост ЧСС не свидетельствовал о снижении симпатической активности 68 .

Амлодипин‚ новый АК пролонгированного действия‚ по-видимому‚ стимулирует СНС в меньшей степени‚ чем другие препараты дигидропиридинового ряда. Хотя во время острого медикаментозного теста с амлодипином ЧСС и уровни норэпинефрина в плазме у больных АГ значительно повышались‚ но при длительном приеме влияния на сердечный ритм не наблюдалось 69 .

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

Блокируя энзим‚ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) нарушают синтез АТ II‚ мощного вазоконстриктора‚ увеличивающего освобождение норэпинефрина за счет стимуляции периферических пресинаптических рецепторов 71 . Более того‚ АТ II стимулирует активность центрального отдела СНС 72 . Полагают‚ что ингибиторы АПФ также предотвращают угнетение синтеза брадикинина и тем самым способствуют вазодилатации. Брадикинин способствует освобождению оксида азота и простациклина из эндотелия‚ что усиливает гемодинамическую реакцию на блокаду АПФ. Однако брадикинин может оказывать и побочные действия – в частности‚ кашель и сосудистый отек 73-77 .

В отличие от вазодилататоров (нитратов или антагонистов кальция)‚ активирующих СНС‚ ингибиторы АПФ не вызывают рефлекторной тахикардии и повышения уровня норэпинефрина плазмы 78 . В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании ингибитор АПФ каптоприл после внутривенного введения здоровым добровольцам уменьшал активность симпатических нервов‚ несмотря на снижение АД‚ не изменял реакции на психический или физический стресс‚ тогда как нитраты вызывали выраженную активацию СНС 3, 24 . Таким образом‚ снижение в плазме концентрации АТ II‚ стимулирующего активность СНС‚ понижает тонус СНС 72 . Это – единственное возможное объяснение благоприятного влияния ингибиторов АПФ на выживаемость пациентов с дисфункцией левого желудочка‚ у которых повышенный тонус СНС ассоциировался с высокой летальностью 79 . Положительное действие ингибиторов АПФ на заболеваемость и смертность пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции левого желудочка‚ а также пациентов‚ перенесших инфаркт миокарда‚ зарегистрирован во многих клинических исследованиях 79-83 .

Однако существует ряд механизмов‚ которые частично нивелируют благоприятные эффекты ингибиторов АПФ‚ отмеченные при остром внутривенном введении. Прежде всего АТ II может синтезироваться альтернативным путем‚ не зависящим от АПФ, – с помощью химаз; при этом в меньшей степени угнетается СНС 84-86 . С другой стороны‚ установлено‚ что постоянное ингибирование АПФ не изменяет биосинтез‚ накопление и освобождение катехоламинов 87 . Поскольку брадикинин дозозависимо стимулирует освобождение норэпинефрина‚ даже во время блокады конвертирующего фермент‚ можно считать‚ что он компенсирует отсутствие эффекта от ингибиторов АПФ‚ способствуя выделению катехоламинов 87 . При сердечной недостаточности постоянное лечение ингибиторами АПФ сопровождается заметным снижением центральной симпатической активности‚ возможно‚ вследствие воздействия на СНС постоянно напряженных барорефлекторных механизмов 88 . Активность парасимпатической нервной системы при остром и постоянном назначении ингибиторов АПФ‚ по-видимому‚ не меняется‚ так как эти препараты не влияют на основные сердечно-сосудистые рефлексы 89 .

Антагонисты рецепторов ангиотензинаI типа

Блокада рецепторов АТ II – самый прямой путь ингибирования РАС. В отличие от ингибиторов АПФ‚ которые не влияют на освобождение норэпинефрина из-за торможения его обратного захвата и метаболизма‚ активации компенсаторных механизмов‚ антагонисты рецепторов ангиотензина I типа (АТ I) in vitro подавляют ангиотензин-индуцированный захват норэпинефрина и‚ следовательно‚ его пролиферативный эффект 90, 91 .

Действие антагонистов АТ I-рецепторов в организме человека in vivo пока изучено недостаточно. Исследование эффективности лозартана у пожилых показало‚ что антагонист АТ I-рецепторов лозартан в большей степени‚ чем ингибитор АПФ каптоприл, влиял на заболеваемость и смертность пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью 92 . Между группами больных‚ получавших лозартан и каптоприл‚ различий в плазменной концентрации норэпинефрина не отмечено.

Экспериментальные данные показали‚ что антагонисты АТ I-рецепторов в большей степени‚ чем ингибиторы АПФ‚ подавляют синтез катехоламинов 93 . Установлено‚ что новый непептидный антагонист АТ I-рецепторов эпрозартан тормозит прессорную реакцию на раздражение спинного мозга у крыс‚ тогда как лозартан‚ вальзартан и ирбезартан не влияют на СНС. Данный факт можно расценить как более выраженное ингибирование рецепторов АТ II 94 .

Неизвестно‚ будут ли эти эффекты на СНС иметь значение in vivo. Однако первые клинические результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали‚ что‚ по меньшей мере‚ лозартан не снижает активности СНС ни в покое‚ ни после физической нагрузки по сравнению с плацебо или эналаприлом 54 .

Центральные симпатолитики

Клонидин‚ гуафацин‚ гуанабенц и a-метил-ДОПА – широко известные антигипертензивные препараты‚ действующие на центральные a2-адренорецепторы 95 и приводящие к угнетению СНС и снижению АД‚ преимущественно в результате вазодилатации и последующего снижения периферического сосудистого сопротивления. Несмотря на хороший гипотензивный эффект‚ эти вещества больше не используются как средства первой линии в лечении АГ из-за их нежелательных побочных действий‚ таких как тошнота‚ сухость во рту и сонливость. При применении клонидина возможен также синдром отмены 96 . Эти побочные эффекты связаны в основном с действием на a2-адренорецепторы 97 .

Сейчас начато клиническое применение нового поколения антигипертензивных средств центрального действия (например‚ моксонидин и рилменидин) с меньшим количеством побочных эффектов. Установлено‚ что они в большей степени влияют на центральные имидазолин1-рецепторы‚ чем на a2-адренорецепторы 97-99 . В отличие от них другие центрально действующие гипотензивные препараты (a-метил-ДОПА‚ гуанфацин‚ гуанабенц) взаимодействуют преимущественно с центральными a2-рецепторами 95 . У лабораторных животных моксонидин угнетал симпатическую иннервацию резистивных сосудов‚ сердца и почек 97, 100 . Двойное слепое плацебоконтролируемое исследование in vivo с прямым измерением активности СНС методом микронейрографии впервые показало‚ что агонист имидазолин1-рецепторов моксонидин снижает систолическое и диастолическое АД вследствие уменьшения центрального тонуса СНС как у здоровых добровольцев‚ так и у нелеченных больных АГ 68 . Моксонидин уменьшает симпатическую активность и уровень норэпинефрина плазмы у обследованных обеих групп‚ тогда как концентрации эпинефрина и ренина не изменялись 68 . ЧСС после приема моксонидина уменьшалась у здоровых лиц; у пациентов с АГ склонность к брадикардии наблюдалась лишь в ночные часы 68 .

По способности контролировать АД моксонидин сравним с другими антигипертензивными средствами‚ такими как a– и b-адреноблокаторы‚ антагонисты кальция или ингибиторы АПФ; побочные действия (тошнота‚ сухость во рту) бывают менее выражены‚ чем у клонидина и других препаратов центрального действия предшествующего поколения 30, 101 .

Рилменидин – другой агонист имидазолин1-рецепторов с еще большим сродством к последним 102 . Его применение у пациентов показало эффективное снижение АД с меньшим числом побочных действий‚ чем у клонидина 103-105 . Рилменидин вызывал такое же‚ как антагонист b-адренорецепторов атенолол‚ снижение АД‚ но по сравнению с ним переносился больными лучше. Однако в отличие от атенолола он не влиял на показатели функции вегетативной нервной системы‚ такие как частота сердечного ритма во время физической нагрузки и проба Вальсальвы 106 . Действие рилменидина на центральную СНС пока не изучено.

Взаимодействие симпатической нервной системы и эндотелия сосудов

Эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции их тонуса. Нарушение секреции эндотелием медиаторов может быть одним из звеньев патогенеза и прогрессирования АГ и атеросклероза. Экспериментальные данные показали наличие разнообразных взаимодействий между СНС и сосудистым эндотелием. Эндотелин-1‚ вырабатываемый клетками эндотелия‚ является сильнейшим вазоконстриктором; его концентрация в плазме коррелирует с уровнем смертности от тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний 107, 108 . Эндотелин вызывает периферическую вазоконстрикцию и повышение АД; у крыс введение эндотелина стимулирует симпатическую активность 109 . Кроме того‚ это вещество считают комитогеном пролиферации гладкомышечных клеток сосудов 108 .

Рецепторы эндотелина связаны с кальциевыми каналами посредством G-протеинов 110 . Этот факт может объяснить, каким образом антагонисты ионов кальция уменьшают эндотелий-зависимую вазоконстикцию. Исследование кровотока в предплечье показало, что верапамил или нифедипин, введенные внутриартериально, предотвращали констрикторную реакцию на внутривенную инфузию эндотелина 28 . С другой стороны‚ препараты‚ активирующие СНС (например‚ нитраты и нифедипин)‚ повышают концентрацию эндотелина в плазме у человека‚ тогда как ингибиторы АПФ и моксонидин угнетают активность СНС и не влияют на уровень эндотелина 24, 111 .

Длительная терапия антагонистами кальция в эксперименте и у пациентов с АГ улучшает эндотелий-зависимую релаксацию в ответ на ацетилхолин 112 . Ингибиторы АПФ также стимулируют эндотелий-зависимую релаксацию‚ тормозя инактивацию брадикинина‚ что ведет к образованию оксида азота и простациклина. При изучении кровотока в резистивных сосудах у крыс со спонтанной АГ установлено, что длительная блокада РАС непептидным антагонистом рецепторов АТ II CGP 48369‚ ингибитором АПФ беназеприлом или антагонистом кальция нифедипином снижает АД и улучшает функцию эндотелия 56 . Клинические исследования показали‚ что ингибитор АПФ квинаприл способен вызывать обратное развитие диастолической дисфункции и уменьшать частоту коронарной ишемии 113-115 . Назначение ингибитора АПФ лизиноприла пациентам с эссенциальной АГ избирательно усиливает вазодилатацию в ответ на введение брадикинина 116 .

Различные ингибиторы АПФ‚ например квинаприл и эналаприл‚ в разной степени улучшают эндотелий-зависимую вазодилатацию, обладая, по-видимому, разным сродством к АПФ. Об этом говорит тот факт, что квинаприл, в отличие от эналаприла, вследствие увеличения количества оксида азота способствует дилатации сосудов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью 117 .

Экспериментальные и первые клинические исследования кожной микроциркуляции у человека дают основание предположить‚ что агонисты адренорецепторов стимулируют a-рецепторы эндотелия‚ и это ведет к освобождению оксида азота 10, 118 . Действительно‚ констрикция гладкомышечных клеток сосудов‚ опосредованная a1-рецепторами‚ усиливается при ингибировании оксида азота‚ как in vitro, так и in vivo 10, 118 . Этот механизм может иметь патофизиологическое значение в развитии атеросклероза и АГ‚ когда нарушена функция эндотелия. Влияние других препаратов на эндотелий до сих пор не выяснено.

Заключение

Действие сердечно-сосудистых препаратов на СНС имеет важное значение. Однако в большинстве случаев активность СНС изучалась непрямыми методами‚ такими как анализ вариабельности сердечного ритма или катехоламинов плазмы. В противоположность им микронейро­графия позволяет непосредственно оценить проведение нервного импульса по центральным симпатическим волокнам.

Комплексное действие антигипертензивных средств на прессорные системы (СНС‚ РАС и эндотелин) важно клинически‚ особенно при лечении пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Активация СНС является возможной причиной побочных действий многих препаратов. Тот факт‚ что уровень норэпинефрина плазмы служит предиктором смерти больных с сердечной недостаточностью 3, 119, 120 ‚ позволяет полагать‚ что у них повышена активность СНС‚ это также возможно и у других пациентов‚ особенно с АГ 121 . Кроме того‚ гиперактивность СНС может выявляться у больных сахарным диабетом и ИБС‚ включая острый коронарный синдром 122 .

Ответ на вопрос‚ способствует ли положительное действие антигипертензивных препаратов на симпатическую нервную систему снижению сердечно-сосудистой и общей смертности‚ может быть получен с помощью инвазивных исследований.

Литература

Converse R.J., Jacobsen T.N., Toto R.D. et al. Sympa­thetic overactivity in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 1992; 327: 1908-1912.

Yamada Y., Miyajima E., Tochikubo O., Matsukawa T. et al. Age-related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension. Hypertens 1989; 13: 870-877.

Cohn J.N., Levine T.B., Olivari M.T. et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819-823.

Neri Serneri G.G., Boddi M., Arata L. et al. Silent ischemia in unstable angina is related to an altered cardiac norepinephrine handling. Circulation 1993; 87: 1928-1937.

Julius S., Gudbrandsson T. Early assotiation of sympathetic overactivity, hypertension, insulin resistence, and coronary risk. J Cardiovask Pharmacol 1992; 20 (Suppl 8): 40-48.

Noll G., Wenzel R.R., Schneider M. et al. Increased activation of sympathetic nervous system and endothelin by mental stress in normotensive offspring of hypertensive parents. Circulation 1996; 93: 866-869.

Anderson E.A., Sinkey C.A., Lawton W.J., Mark A.L. Elevated sympathetic nerve activity in bordeline hypertensive humans. Evidence from direct intra­neural recordings. Hypertens 1989; 14: 177-183.

Philipp T., Distler A., Cordes U. Sympathetic nervous system and blood pressure control in essential hypertension. Lancet 1978; 11: 959-963.

Wallin B.G., Morlin C., Hjemdahl P. Muscle sympathetic activity and venous plasma noradrena­line concen­tration during static exercise in normo­tensive and hypertensive subjects. Acta Physiol Scand 1987; 129: 489-497.

Wenzel R.R., Bruck H., Schaefers R.F., Michel M.C. The nitric-oxide inhibitor L-NMMA potenciates norepi­nephrine-induced vasoconstric­tion: effects of the alfa2-blocker yohimbine. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 336-398.

Chen H.I., Li H.A.T., Chen C.C. Physical conditioning decreases norepinephrine-induced vasoconstriction in rabbits. Possible roles of norepinephrine-evoked endothelium-derived relaxing factor. Circulation 1994; 90: 970-975.

Hilgers K.F., Veelken R., Rupprecht G., Reeh P.W. et al. Angiotensin II facilitates sympathetic transmission in rat hind limb circulation. Hypertens 1993; 21: 322-328.

Kannan H., Nakamura T., Jin X.J., Hayashida Y. et al. Effects of centrally administered angiotensin on sympathetic nerve activity and blood flow to the kidney in conscious rats. J Auton Nerv Syst 1991; 34: 201-210.

Davis J.O., Freeman R.H. Mechanisms regulating renin release. Physiol Rev 1976; 56: 1-56.

Weber F., Brodde O.E., Anlauf M., Bock K.D. Sub­classification of human beta-adrenergic receptors mediating renin-release. Clin Exp Hypertens 1983; 5: 225-238.

Schaefers R.F., Nuernberger J., Wenzel R.R., Philipp T. Characterization of adrenoreceptors mediating cardiovascular and in vivo effects of a-methyl­noradrenaline (AMN) in humans. Naunun-Schmiedel­berg’s Arch Pharmacol 1997; 356: 52.

Pagani M., Lombardi F., Guzzetti S. et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympathovagal interaction in man and conscious dogs. Circ Res 1986; 59: 178-193.

Esler M., Jennings G., Korner P., Blombery P. et al. Measurement of total and organ-specific norepine­phrine kinetics in humans. Am J Physiol 1984; 247: 21-28.

Delius W., Hagbarth K.E., Hongell A., Wallin B.G. Manoeuvres affecting sympathetic outflow in human skin nerves. Acta Physiol Scand 1972; 84: 177-186.

Delius W., Hagbarth K.E., Hongell A., Wallin B.G. General characteristics of sympathetic activity in human muscle nerves. Acta Physiol Scand 1972; 84: 65-81.

Wallin B.G. Intraneural recordings of normal and abnormal sympathetic activity in man. In: S.R. Bannister, ed it. Autonimic failure. Oxford University Press; 1988; 177-195.

Victor R.G., Leimbach W.J., Seals D.R., Wallin B.G. et al. Effects of the cold pressor test on muscle sympa­thetic nerve activity in humans. Hypertens 1987; 9: 429-436.

Mark A.L., Victor R.G., Nerhed C., Wallin B.G. Microneurographic studies of the mechanisms of sympathetic nerve responses to static exercise in humans. Circ Res 1985; 57: 461-469.

Noll G., Wenzel R.R., de Marchi S., Shaw S. et al. Differential effects of captopril and nitrates on muscle sympathetic nerve activity in healthy volonteers. Circulation 1997; 95: 2286-2292.

Li Q., Belz G.G. Systolic time intervals in clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 415-421.

Wenzel R.R., Duthiers N., Noll G., Bucher J. et al. Endothelin and calcium antagonists in the skin microcirculation of patients with coronary artery disease. Circulation 1996; 94: 316-322.

Creager M.A., Cooke J.P., Mendelsohn M.E. et al. Impaired vasodilatation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest 1990; 86: 228-234.

Kiowski W., Luescher T.F., Linder L., Buehler F.R. Endothelin-1-induced vasoconstriction in humans. Reversal by calcium channel blocade but not by nitrovasodilatators or endothelium-derived relaxing factor. Circulation 1991; 83: 469-475.

Schaefers R.F., Poller U., Ponicke K. et al. Influence of adrenoceptor and muscarinic receptor blocade on the cardiovascular effects of exogenous noradrenaline and of endogenous noradrenaline released by infused tyramine. Naunyn Schmiedeberg‘s Arch Pharmacol 1997; 355: 239-249.

Schaefers R.F., Loew-Kroeger A., Philipp T. Wirksam­keit und vertraeglichkeit des neuen zentralwirksamen antihypertensivums moxonidin im vergleich zu enalapril. Nieren Hochdruck 1994; 23: 221-224.

Schaefers R.F., Nuernberger J., Herrmann B., Wenzel R.R. et al. Adrenoceptors mediating the cardiovascular and metabolic effects of alpha-methylnoradrenaline in man. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 918-925.

Schaefers R.F., Adler S., Dail A. et al. Positive inotropic effects of the beta-2-adrenoceptor antagonist treat­ment. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1224-1233.

ISIS-1. Randomised trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. First International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet 1986; 17: 57-66.

Wikstrand J., Warnold I., Olsson G., Tuomilehto J. et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study; JAMA 1988; 259: 1976-1982.

The IPPSH Collaborative Group I. Cardiovascular risk and risk factors in a randomised trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the Internatio­nal Prospective Primary Prevention Study in Hyper­tension (IPPSH). The IPPSH Collaborative Group. J Hypertens 1985; 3: 379-392.

Erne P., Zuber M., Schuepfer G. Betablocker und koronare Herzkrankheit. In: T.F.Luescher, ed. It. Praeventive Kardiologie in Klinik und Praxis. Bern: Verlag Hans Huber; 1993: 231-234.

Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E., Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blocade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975; 37: 1022-1036.

Engelmeier R.S., O,Connel J.B., Wals R., Rad N. et al. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy. A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Circulation 1985; 72: 536-546.

Gilbert E.M., Anderson J.L., Deitchman D. et al. Long-term beta-blocker vasodilatator therapy improves cardial function in idiopathic dilated cardiomyopathy. A double-blind, randomised study of bucindolol versus placebo. Am J Med 1990; 88: 223-229.

CIBIS Investigaters and Committees. A randomised trial of beta-blocade in heart failure. The cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 2153-2156.

Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K. et al. for the metoprolol in dilated cardiomyopathy (MDC) trial study group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342: 1441-1446.

Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. for the U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1993; 334: 1349-1355.

Lechat P., Escolano S., Goldmard J.L. et al. Prognostic value of bisoprolol-induced hemodynamic effects in heart failure during the Cardiac Insufficiency-Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation1997; 96: 2197-2205.

Heilbrunn S.M., Shah P., Bristow M.R., Valantine H.A. et al. Increased beta-receptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during long-term metoprolol therapy in heart failure from dilated cardiomyopathy. Circulation 1989; 79: 483-490.

Sundlof G., Wallin B.G., Stromgren E., Nerhed C. Acute effects of metoprolol on muscle sympathetic activity in hypertensive humans. Hypertens 1983; 5: 749-756.

Wallin B.G., Sundlof G., Stromgren E., Aberg H. Sympathetic outflow to muscles during treatment of hypertension with metoprolol. Hypertens 1984; 6: 557-562.

Burnier M., Brunner H.R. Neurohormonal consequen­ces of diuretics in different cardiovascular syndroms. Eur Heart J 1992; 13(Suppl G): 28-33.

Sanders J.S., Ferguson D.W. Diastolic pressure determines autonomic response to pressure pertur­bation in humans. J Appl Physiol 1989; 66: 800-807.

Ferguson D.W., Hayes D.W. Nifedipine potentiates cardiopulmonary baroreflex control of sympathetic nerve activity in healthy humans. Circulation 1989; 80; 285-298.

Hoffman R.P., Sinkey C.A., Kienzle M.G., Anderson E.A. Muscle sympathetic nerve activity is reduced in IDDM before overt autonomic neuropathy. Diabetes 1993; 42; 375-380.

Packer M. Vasodilatator and inotropic drugs for treatment of chronic congestive heart failure – distinguishing hype from hope. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 1299-1317.

Mettauer B., Rouleau J.L., Bichet D. et al. Differential long-term intrarenal and neurohumoral effects of captopril and prazozin in patients with chronic congestive heart failure – importance of initial plasma renin activity. Circulation 1986; 73: 492-502.

Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S. et al. Effect of vasodilatator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986; 314: 1547-1552.

Wenzel R.R., Wambach C., Schaefers R.F. et al. Doxasosin, but not losartan or enalapril, increases exercise-induced sympathetic activation. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 336-398.

Nayler W.G., Szeto J. Effect of verapamil on contracti­lity, oxygen utilisation and calcium exchangeability in mammalian heart muscle. Cardiovasc Res 1972; 6: 120-128.

Dohi Y., Criscione L., Pfeiffer K., Luescher T.F. Angiotensin blocade or calcium antagonists improve endothelial dysfunction in hypertension: studies in perfused mesenteric resistance arteries. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: 372-379.

Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. Endothe­lial dysfunction in hypertension: fact or fancy?

J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (suppl 3): 41-47.

Yang Z., Noll G., Luescher T.F. Calcium antagonists inhibit proliferation of human coronary smooth muscle cells in responce to pulsatile stretch and platelet-derived growth factor. Circulation 1993; 88: 832-836.

Lichten P.R., Hugenholtz P.C., Rafflenbeul W., Hecker H. et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). INTACT Group Investigators. Lancet 1990; 335: 1109-1113.

HINT. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised, double blind, placebo controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Report of The Holland Interuniversity Nifedi­pine/Metoprolol Trial (HINT) Research group. Br Heart J 1986; 56: 400-413.

Behar S., Rabinowitz B., Zion M. et al. Immediate and long-term prognostic significance of a first anterior versus first inferior wall Q-wave acute myocardial infarction. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial (SPRINT) Study Group. Am J Cardiol 1993; 72; 1366-1370.

Estacio R.O., Schrier R.W. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the appropriate blood pressure control in diabetes (ABCD) trial. Am J Cardiol 1998; 82: 9-14.

SPRINT. Secondaryprevention reinfarction Israeli nifedipine trial (SPRINT). A randomised inter­ventional trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. The Israeli Sprint Study Group. Eur Heart J 1988; 9: 354-364.

Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597-603.

Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of myocardial infarction assotiated with antihyper­tensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-625.

Borhani N.O., Mercuri M., Birhani P.A. et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomised controlled trial. JAMA 1996; 276: 785-791.

The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. N Engl J Med 1988; 319: 385-392.

Wenzel R.R., Allegranza G., Binggeli C. et al. Differential activation of cardiac and peripheral sympathetic nervous system by nifedipine: role of pharmaco­kinetics. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1607-1614.

Lopez L.M., Thorman A.D., Mehta J.L. Effects of amlodipine on blood pressure, heart rate, catecho­lamines, lipids and response to adrenergic stimulus. Am J Cardiol 1990; 66: 1269-1271.

Kailasam M.T., Parmer R.J., Cervenka J.H. et al. Divergent effects of dihydropyridine and phenyl­alkylamine calcium channel antagonists classes on autonomic function in human hypertension. Hyper­tens 1995; 26: 143-150.

Saxena P.R. Interaction between the renin-angio­tensin-aldosterone and sympathetic nervous system. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: 580-588.

Matsukawa T., Goteh E., Minamisawa K. et al. Effects of intravenous infusions of angiotensin II on muscle sympathetic nerve activity in humans. Am J Physiol 1991; 261: 690-696.

Pitt B., Chang P., Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) Studie. Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9: 693-700.

Gavras I. Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition. Kidney Int 1992; 42: 1020-1029.

Israeli Z.H., Hall W.D. Cough and angioneurotic edema assotiated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy: a rewiew of the literature and pathophysiology. Ann Intern Med 1992; 117: 234-242.

Chalmers D., Dombey S.L., Lawson I.H. Post-marketing surveilance of captopril (for hyperten­sion): a prelimi­nary report. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 343-349.

Lacourciere Y., Brunne H., Irwin R. et al. Group at LcS. Effects of modulation of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough. J Hypertens 1994; 12: 1387-1393.

Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Snapinn S. Effects of enalapril and neuroendocrine activation on prognosis in severe congestive heart failure (follow-up of the Consensus trial). Consensus Trial Study Group. Am J Cardiol 1990; 66: 40-44.

Kober L., Torp-Pederson C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunc­tion after myocyrdial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1670-1676.

Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325; 303-310.

Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarc­tion: results of the Survival and Ventricular Enlarge­ment Trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-677.

The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med 1992; 327: 685-691.

AIRE TAIREASI. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 812-818.

Urata H., Kinoshita A., Misono K.S., Bumpus F.M. et al. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human heart. J Biol Chem 1990; 265: 2348-2357.

Miura S., Ideishi M., Sakai T. et al. Angiotensin II formation by an alternative pathway during exercise in humans. J Hypertens 1994; 12: 1177-1181.

Urata H., Strobel F., Ganten D. Widespread tissue distribution of human chymase. J Hypertens 1994; 12 (suppl 1): 17-22.

Dominiak P. Modulation of sympathetic control by ACE inhibitors. Eur Heart J 1994; 14 (suppl 1): 169-172.

Grassi G., Cattaneo B.M., Seravalle G. et al. Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 1997; 96: 1173-1179.

Veerman D.P., Douma C.E., Jacobs M.C., Thien T. et al. Effects of acute and chronic angiotensin converting enzyme inhibition by spirapril on cardiovascular regulation in essential hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 49-56.

Timmermans P., Wong P.C., Chin A.T. et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993; 45: 205-251.

Brasch H., Sieroslawski L., Dominiak P. Angiotensin II increases norepinephrine release from atria by acting on angiotensin subtype I receptors. Hypertens 1993; 22: 699-704.

Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study). Lancet 1997; 349: 747-752.

Rump L.C., Oberhauser V., Schwertfeger E., Schol­lmeyer P. Experimental evidence to support ELITE. Lancet 1998; 351: 644-645.

Ohlstein E.H., Brooks D.P., Feuerstein G.Z., Ruffolo R.R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptors antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blocade. Pharmacol 1997; 55: 244-251.

Van Zwieten P.A. Central imidazoline (I1) receptors as targets of centrally actingantihypertensives: moxonidine and rilmenidine. J Hypertens 1997; 15: 117-125.

Rupp H., Maisch B., Brill C.G. Drug withdrawal and rebound hypertension: differential action of the central antihypertensive drugs moxonidine and clonidine. Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10 (Suppl 1): 251-262.

Ernsberger P., Damon T.H., Graff L.M., Schaefer S.G. et al. Moxonidine, a centrally acting antihyper-tensive agent, is a selective ligand for I1-imidazoline sites. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 172-182.

Bohmann C., Schollmeyer P., Rump L.C. Effects of imidazolines on noradrenaline release in rat isolated kidney. Naunyn Schmiedeberg‘s Arch Pharmacol 1994; 349: 118-124.

Michel M.C., Brodde O.E., Schnepel B. et al. Hida­zoxan and some other alpha 2-adrenergic drugs also bind with high affinity to non-adrenergic site. Mol Pharmacol 1989; 35: 324-330.

Ernsberger P., Haxhiu M.A., Graff L.M. et al. A novel mechanism of action for hypertension control: moxonidine as a selective I1-imidazoline agonist. Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8 (Suppl 1): 27-41.

Kuppers H.E., Jaeger B.A., Luszick J.H., Grave M.A. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild-to-moderate essential hyper­tension. J Hypertens 1997; 15: 93-97.

Bricca G., Dontenwill M., Molines A., Feldman J. et al. The imidazoline preferring receptor: binding studies in bovine, rat and human brainstem. Eur J Pharmacol 1989; 162: 1-9.

McKaigue J.P., Harron D.W. The effects of rilme­nidine on tests of autonomic function in humans. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 511-517.

Dollery C.T., Davies D.S., Duchier J., Pannier B. et al. Dose and concentration-effect relations for rilmeni­dine. Am J Cardiol 1988; 61: 60-66.

Weerssuriya K., Shaw E., Turner P. Preliminary clinical pharmacological studies of S3341, a new hypotensive agent, and comparison with clonidine in normal males. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27: 281-286.

Reid J.L., Panfilov V., MacPhee G., Elliot H.L. Clinical pharmacology of drugs acting on imidazoline and adrenergic receptors. Studies with clonidine, moxonidine, rilmenidine, and atenolol. Ann NY Acad Sci 1995; 763: 673-678.

Omland T., Terje Lie R., Aakvaag A., Aarsland T. et al. Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction. Circulation 1994; 89: 1573-1579.

Wenzel R.R., Czyborra P., Luescher T.F., Philipp T. Endothelin in cardiovascular control: role of endothelin antagonists. Curr Hypertens Rep 1999; 1: 79-87.

Mosqueda-Garcia R., Inagami T., Appalsamy M., Sugiura M. et al. Endothelin as a neuropeptide. Cardiovascular effects in the brainstem of normo­tensive rats. Circ Res 1993; 72: 20-35.

Goto K., Kasuya Y., Matsuki N. et al. Endothelin activates the dihydropyridine-sensitive, voltage-dependent Ca (2+) channel in vascular smooth muscle. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 3915-3918.

Wenzel R.R., Spieker L., Qui S., Shaw S. et al.

I1-imidazoline agonist moxonidine decreases sympa­thetic nerve activity and blood pressure in hyper­tensives. Hypertens 1998; 32: 1022-1027.

Tschudi M.R., Criscione L., Novosel D., Pfeiffer K. et al. Antihypertensive therapy augments endothe­lium-dependent relaxations in coronary arteries of spontaneously hypertensive rats. Circulation 1994; 89: 2212-2218.

Mancini G.B., Henry G.C., Macaya C. et al. Angio­tensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996; 94: 258-265.

Schlaifer J.D., Wargovich T.J., O,Neill B.J. et al. Effects of quinapril on coronary blood flow in coronary artery disease patients with endothelial dysfunction. TREND Investigators. Trial on Reversing Endothe­lial Dysfunction. Am J Cardiol 1997; 80: 1594-1597.

Drexler H., Kurz S., Jeserich M., Munzel T. et al. Effect of chronic angiotensin-converting enzyme on endothelial function in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 1995; 76: 13-18.

Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Mattei P. et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelium-dependent vasodilatation in essential hypertensive patients. J Hypertens 1998; 16: 447-456.

Hornig B., Arakawa N., Haussmann D., Drexler H. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelium function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 2842-2848.

Cocks T.M., Angus J.A. Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin. Nature 1983; 305: 627-630.

Leimbach W.N. Jr, Wallin B.G., Victor R.G., Ayward P.E. et al. Direct evidence from intraneural recor­dings for increased central sympathetic outflow in patients with heart failure. Circulation 1986; 73: 913-919.

Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation 1990; 82: 1730-1736.

Held P.H., Yusuf S., Furberg C.D. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ 1989; 299: 1187-1192.

McCance A.J., Forfar J.C. Cardiac and whole body noradrenaline kinetics in ischaemic heart disease: contrast between unstable anginal syndromes and pacing induced ischaemia. Br Heart J 1989; 61: 238-247.

Вегетативно-сосудистая дистония (синдром вегетативной дистонии)
Вегетативно-сосудистая дистония (вегетативная дистония) – заболевание вегетативной нервной системы, возникающее вследствие дисфункции надсегментарных центров вегетативной регуляции, которая приводит к дисбалансу между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы и неадекватной реактивности эффекторных органов. Важными особенностями вегетативной дистонии являются:
– функциональный характер заболевания;
– как правило, врожденная неполноценность надсегментарных вегетативных центров;
– актуализация заболевания на фоне воздействия на организм неблагоприятных факторов (стресс, черепно-мозговая травма, инфекции);
– отсутствие какого-либо органического дефекта в эффекторных органах (сердце, сосуды, желудочно-кишечный тракт и др.).
Патогенез. Основную роль в патогенезе вегетативной дистонии играет нарушение вегетативной регуляции и развитие вегетативного дисбаланса. Отношения между симпатической и парасимпатической вегетативными нервными системами соответствуют принципу «качающегося равновесия»: повышение тонуса одной системы влечет за собой возрастание тонуса другой. Такая форма вегетативного обеспечения позволяет поддерживать гомеостаз и создавать условия для повышенной лабильности физиологических функций. Клинико-экспериментальные исследования обнаружили эту лабильность практически во всех системах – вариации ритма сердца, артериального давления, температуры тела и других показателей. Выход этих колебаний за пределы гомеостатического диапазона повышает уязвимость системы вегетативной регуляции для повреждающих факторов. В таких условиях экзогенные либо эндогенные стимулы могут приводить к предельному напряжению регуляторных систем, а затем к их «поломке» с клинической манифестацией в виде вегетативной дистонии.
Клиническая картина. Клинические проявления заболевания разнообразны и часто не отличаются постоянством. Для данного заболевания характерны быстрая смена окраски кожи, повышенная потливость, колебания пульса, артериального давления, боли и нарушения работы желудочно-кишечного тракта (запоры, поносы), частые приступы тошноты, склонность к субфебрилитету, метеочувствительность, плохая переносимость повышенных температур, физического и умственного напряжения. Пациенты, страдающие синдромом вегетативной дистонии, плохо переносят физическую и интеллектуальную нагрузку. В крайней степени выраженности заболевание может проявляться вегетативными кризами, нейрорефлекторными синкопальными состояниями, перманентными вегетативными нарушениями.
Вегетативные кризы могут быть симпатическими, парасимпатическими и смешанными. Симпатические кризы возникают вследствие внезапного повышения активности симпатической нервной системы, что приводит к чрезмерному выделению норадреналина и адреналина эфферентными симпатическими волокнами и надпочечниками. Это проявляется соответствующими эффектами: внезапным повышением артериального давления, тахикардией, страхом смерти, субфебрилитетом (до 37,5 °С), ознобом, дрожью, гипергидрозом, бледностью кожи, расширением зрачков, выделением в конце приступа обильной светлой мочи. В момент приступа отмечается увеличение содержания катехоламинов в моче. Повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений и температуры тела у таких больных в момент приступа можно верифицировать с помощью суточного мониторирования этих показателей. При парасимпатических пароксизмах происходит внезапное повышение активности парасимпатической системы, что проявляется приступом брадикардии, гипотонии, головокружения, тошноты, рвоты, ощущением нехватки воздуха (реже удушья), увеличением глубины и частоты дыхания, диареей, покраснением кожи, ощущением прилива жара к лицу, снижением температуры тела, обильным потоотделением, головной болью. После приступа в подавляющем большинстве случаев отмечается ощущение вялости, разбитости, сонливости, часто отмечается обильное мочеиспускание. При длительном анамнезе заболевания тип вегетативного криза может изменяться (как правило, симпатические кризы сменяются парасимпатическими или смешанными, а парасимпатические переходят в смешанные). Клиническая картина нейрорефлекторных синкопальных состояний описана в соответствующем разделе.
Лечение. Исходя из патогенеза, клинической картины и данных нейрофункциональной диагностики, основные принципы лечения вегетативной дистонии включают в себя:
– коррекцию психоэмоционального состояния больного;
– устранение очагов патологической афферентной импульсации;
– устранение очагов застойного возбуждения и циркуляции импульсов в надсегментарных вегетативных центрах;
– восстановление нарушенного вегетативного баланса;
– дифференцированный подход в назначении лекарственных средств в зависимости от типа и тяжести вегетативных кризов;
– устранение избыточного напряжения в функционировании внутренних органов;
– создание благоприятных метаболических условий для мозга в процессе терапии;
– комплексность терапии.
Для коррекции психоэмоционального состояния больного применяются препараты разных групп – бензодиазепиновые транквилизаторы, антидепрессанты, некоторые нейролептики и антиконвульсанты. Они также оказывают благоприятное воздействие на очаги повышенной возбудимости и «застойную» циркуляцию нервных импульсов.
Бензодиазепиновые транквилизаторы потенциируют действие ГАМК, уменьшают возбудимость лимбической системы, таламуса, гипоталамуса, ограничивают иррадиацию импульсов из очага «застойного» возбуждения и уменьшают их «застойную» циркуляцию. Среди них особенно эффективен феназепам, при симпатических кризах – алпразолам.
Антидепрессанты в той или иной степени блокируют обратный захват норадреналина и серотонина и оказывают анксиолитическое, тимоаналептическое и седативное действие. Для лечения вегетативных пароксизмов широко используются амитриптилин, эсциталопрам, тразодон, мапротилин, миансерин, флувоксамин.
В случае неэффективности препаратов других групп, для лечения вегетативных кризов при их тяжелом течении могут использоваться некоторые нейролептики, к которым относятся тиоридазин, перициазин, азалептин.
Из группы антиконвульсантов нашли свое применение препараты карбамазепин и прегабалин, обладающие нормотимическим и вегетостабилизирующим действием.
В легких случаях возможно использование препаратов растительного происхождения, оказывающих антидепрессивное, анксиолитическое и седативное действие. К этой группе относятся препараты экстракта травы зверобоя продырявленного. Для коррекции психоэмоционального состояния необходимо также использовать психотерапию, в том числе направленную на изменение отношения пациента к психотравмирующим факторам.
Эффективным средством профилактики вегетативных кризов являются стресс-протекторы. С этой целью могут широко использоваться транквилизаторы дневного действия тофизопам и аминофенилмасляная кислота. Тофизопам обладает транквилизирующей активностью, не вызывая сонливости. Он снижает психоэмоциональное напряжение, тревогу, обладает вегетостабилизирующим действием. Аминофенилмасляная кислота оказывает ноотропное и противотревожное (анксиолитическое) действие.
Восстановление нарушенного вегетативного баланса. С этой целью используются препараты пророксан (снижает общий симпатический тонус) и этимизол (повышает активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы). Хороший эффект показал препарат гидроксизин, обладающий умеренной анксиолитической активностью.
Устранение функционального висцерального напряжения. Последнее особенно часто выявляется в сердечно-сосудистой системе и проявляется синдромами тахикардии покоя и постуральной тахикардии. Для коррекции этих расстройств назначают β-адреноблокаторы – анаприлин, бисопролол, пиндолол. Назначение этих препаратов является симптоматической мерой, и они должны использоваться в качестве дополнения к основным терапевтическим средствам.
Метаболическая коррекция. Больным с органическими заболеваниями нервной системы, в структуре которых имеются вегетативные пароксизмы (последствия закрытых травм мозга, хроническая недостаточность мозгового кровообращения), необходимо назначать средства, создающие благоприятные метаболические условия для мозга. К ним относятся различные витаминные комплексы – декамевит, аэровит, глутамевит, юникап, спектрум; аминокислоты – глутаминовая кислота; ноотропы с легким седативным компонентом – пиридитол, деанол.
После регресса основных симптомов (через 2–4 нед.) для уменьшения явлений астенизации и апатии назначаются адаптогены.
Для купирования любых вегетативных кризов возможно использование диазепама, клозапина, гидроксизина. При преобладании симпатических проявлений используются обзидан, пирроксан, при преобладании парасимпатических – атропин.

Мигрень
Мигрень – распространенная форма первичной головной боли. Большая распространенность мигрени и связанные с ней значительные социально-экономические потери способствовали тому, что Всемирная организация здравоохранения внесла мигрень в список заболеваний, в наибольшей степени нарушающих социальную адаптацию пациентов.
Этиология и патогенез. Одним из основных этиологических факторов мигрени является наследственная предрасположенность. Она проявляется в виде дисфункции сосудистой регуляции. Эта дисфункция может быть вызвана изменениями со стороны сегментарного симпатического аппарата, нарушениями обмена нейромедиаторов (серотонина, норадреналина, гистамина, глутамата и ряда других). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Провоцирующими факторами для развития приступов головной боли могут быть переутомление, бессонница, голод, эмоционально-стрессовые ситуации, половые эксцессы, менструации (снижение содержания эстрогенов в крови), напряжения зрения, инфекции, травмы головы. Нередко головная боль может возникать без видимой причины. Во время приступа возникают генерализованные нарушения вазомоторной регуляции, главным образом в сосудах головы, при этом головная боль обусловлена расширением сосудов твердой мозговой оболочки. Выявлено фазовое течение нарушений сосудистого тонуса. Сначала происходит спазм сосудов (первая фаза), а затем их расширение (вторая фаза), за которым следует отек сосудистой стенки (третья фаза). Первая фаза наиболее ярко выражена в интракраниальных сосудах, вторая – в экстракраниальных и менингеальных.

Классификация мигрени (Международная классификация головных болей, 2-я редакция (МКГБ-2, 2004))
1.1. Мигрень без ауры.
1.2. Мигрень с аурой.
1.2.1. Типичная аура с мигренозной головной болью.
1.2.2. Типичная аура с немигренозной головной болью.
1.2.3. Типичная аура без головной боли.
1.2.4. Семейная гемиплегическая мигрень.
1.2.5. Спорадическая гемиплегическая мигрень.
1.2.6. Мигрень базилярного типа.
1.3. Периодические синдромы детства, обычно предшествующие мигрени.
1.3.1. Циклические рвоты.
1.3.2. Абдоминальная мигрень.
1.3.3. Доброкачественное пароксизмальное головокружение детского возраста.
1.4. Ретинальная мигрень.
1.5. Осложнения мигрени.
1.5.1. Хроническая мигрень.
1.5.2. Мигренозный статус.
1.5.3. Персистирующая аура без инфаркта.
1.5.4. Мигренозный инфаркт.
1.5.5. Припадок, вызванный мигренью.
1.6. Возможная мигрень.
1.6.1. Возможная мигрень без ауры.
1.6.2. Возможная мигрень с аурой.
1.6.3. Возможная хроническая мигрень.
Клиническая картина. Мигрень – заболевание, которое проявляется в виде периодически повторяющихся приступов головной боли, как правило в одной половине головы, и обусловлено наследственно детерминированной дисфункцией вазомоторной регуляции.
Начинаясь обычно в период полового созревания, мигрень в основном встречается у людей в возрасте 35–45 лет, хотя ею могут страдать и лица в гораздо более юном возрасте, в том числе и дети. Согласно исследованиям ВОЗ, проведенным в Европе и Америке, ежегодно мигренью страдают 6–8 % мужчин и 15–18 % женщин. Такая же распространенность этой болезни наблюдается и в Центральной и Южной Америке. Более высокие показатели заболеваемости среди женщин, независимо от места проживания, обусловлены гормональными факторами. В 60–70 % случаев заболевание имеет наследственный характер.
Мигрень проявляется приступами, которые у каждого больного протекают более или менее единообразно. Приступу обычно предшествуют продромальные явления в виде плохого самочувствия, сонливости, снижения работоспособности, раздражительности. Мигрени с аурой предшествуют различные чувствительные или двигательные нарушения. Головная боль в подавляющем большинстве случаев имеет односторонний характер (гемикрания), реже болит вся голова или наблюдается чередование сторон. Интенсивность боли – от умеренной до значительной. Боли ощущаются в области виска, глаза, имеют пульсирующий характер, усиливаются под влиянием обычной психической и физической активности, сопровождаются тошнотой и (или) рвотой, покраснением или побледнением лица. Во время приступа возникает общая гиперестезия (светобоязнь, непереносимость громких звуков, света и т. д.).
В 10–15 % случаев приступу предшествует мигренозная аура – комплекс неврологических симптомов, возникающих непосредственно перед мигренозной головной болью или в ее начале. Аура развивается в течение 5-20 мин, сохраняется не более 60 мин и с началом болевой фазы полностью исчезает. Наиболее часто встречается зрительная (так называемая «классическая») аура, проявляющаяся различными зрительными феноменами: фотопсией, «мельканием мушек», односторонним выпадением полей зрения, зигзагообразными светящимися линиями, мерцающей скотомой. Реже отмечаются односторонние слабость и парестезии в конечностях, преходящие речевые расстройства, искажение восприятия размеров и формы предметов.
Клинические формы мигрени с аурой зависят от того, в зоне какого сосудистого бассейна развертывается патологический процесс. Офтальмическая (классическая) мигрень проявляется гомонимными зрительными феноменами (фотопсиями, выпадением или снижением полей зрения, пеленой перед глазами).
Парестетической мигрени свойственна аура в виде ощущений онемения, покалывания в руке (начиная с пальцев кисти), лице, языке. Чувствительные нарушения по частоте встречаемости стоят на втором месте после офтальмической мигрени. При гемиплегической мигрени частью ауры является гемипарез. Встречаются также речевые (моторная, сенсорная афазия, дизартрия), вестибулярные (головокружения) и мозжечковые расстройства. Если аура продолжается более 1 ч, то говорят о мигрени с пролонгированной аурой. Иногда может наблюдаться аура без головной боли.
Базилярная мигрень встречается относительно редко. Возникает, как правило, у девочек в возрасте 10–15 лет. Проявляется расстройствами зрения (ощущение яркого света в глазах, двусторонняя слепота в течение нескольких минут), головокружением, атаксией, дизартрией, шумом в ушах, за которыми следует резкая пульсирующая головная боль. Иногда возникает потеря сознания (у 30 %).
Офтальмоплегическая мигрень диагностируется тогда, когда на высоте головной боли или одновременно с ней возникают различные глазодвигательные нарушения (односторонний птоз, диплопия и т. д.). Офтальмоплегическая мигрень может быть симптоматической и связанной с органическим поражением головного мозга (серозным менингитом, опухолью мозга, аневризмой сосудов основания мозга).
Ретинальная мигрень проявляется центральной или парацентральной скотомой и преходящей слепотой на один или оба глаза. В этом случае необходимо исключать офтальмологические заболевания и эмболию ретинальной артерии.
Вегетативная (паническая) мигрень характеризуется наличием вегетативной симптоматики: тахикардией, отеками лица, ознобом, гипервентиляционными проявлениями (нехватка воздуха, ощущение удушья), слезотечением, гипергидрозом, развитием предобморочного состояния. У 3–5 % больных вегетативные проявления достигают крайней степени выраженности и выглядят как паническая атака, сопровождаясь выраженной тревогой и страхом.
У большинства пациентов (60 %) приступы возникают преимущественно во время бодрствования, у 25 % боли возникают как во время сна, так и во время бодрствования, у 15 % – преимущественно во время сна или сразу после пробуждения.
У 15–20 % больных с типичной картиной заболевания в последующем боли становятся менее сильными, но приобретают постоянный характер. При возникновении данных приступов чаще 15 дней в месяц на протяжении 3 мес. и более такая мигрень носит название хронической.
Группа детских периодических синдромов, предшествующих мигрени или сопровождающих ее, клинически наименее определенна. Некоторые авторы высказывают сомнение в ее существовании. Она включает в себя различные расстройства: преходящую гемиплегию конечностей, боли в животе, приступы рвоты, головокружения, которые возникают в возрасте до полутора лет.
У некоторых больных мигрень сочетается с эпилепсией – после приступа тяжелой головной боли иногда возникают судорожные припадки, при этом на электроэнцефалограмме отмечается пароксизмальная активность. Возникновение эпилепсии объясняется тем, что под влиянием повторных мигренозных атак формируются ишемические очаги с эпилептогенными свойствами.
Диагностика основывается на данных клинической картины и дополнительных методов исследования. В пользу диагноза мигрени говорят отсутствие симптомов органического поражения мозга, начало заболевания в юношеском или детском возрасте, локализация болей в одной половине головы, наследственный анамнез, значительное облегчение (или исчезновение) болей после сна или рвоты, отсутствие вне приступа признаков органического поражения нервной системы. Во время приступа пальпаторно можно определить напряженную и пульсирующую височную артерию.
Из дополнительных методов исследования ультразвуковая доплерография на сегодняшний день является основным методом верификации заболевания. При помощи этого метода в межприступный период выявляется гиперреактивность мозговых сосудов на углекислый газ, более выраженная на стороне головных болей. В период болевых пароксизмов регистрируются: в типичных случаях мигрени в период ауры – диффузный ангиоспазм, более выраженный в соответствующем клинике бассейне, а в период развернутого болевого пароксизма – вазодилатация и значительное снижение диапазона сосудистых реакций в пробе на гиперкапнию. Иногда можно зарегистрировать одновременное сужение интракраниальных сосудов и расширение экстракраниальных; в ряде случаев наблюдается обратная картина. У пациентов широко распространены признаки вегетативной дисфункции: ладонный гипергидроз, синдром Рейно, симптом Хвостека и прочие. Из заболеваний внутренних органов мигрени часто сопутствуют хронический холецистит, гастрит, язвенная болезнь, колит.
Дифференциальная диагностика проводится с объемными образованиями головного мозга (опухолью, абсцессом), сосудистыми аномалиями (аневризмами сосудов основания мозга), височным артериитом (болезнью Хортона), синдромом Толосы – Ханта (в основе лежит ограниченный гранулематозный артериит внутренней сонной артерии в пещеристом синусе), глаукомой, заболеваниями придаточных пазух носа, синдромом Слюдера и невралгией тройничного нерва. В диагностическом плане необходимо дифференцировать мигрень от эпизодической головной боли напряжения.
Лечение. Для купирования уже развившегося приступа продолжительностью не более 1 дня используют простые или комбинированные анальгетики: это ацетилсалициловая кислота, в том числе растворимые формы, ацетаминофен (парацетамол), ибупрофен, напроксен, а также их комбинации с другими препаратами, особенно с кофеином и фенобарбиталом (аскофен, седалгин, пенталгин, спазмовералгин), кодеином (кодеин + парацетамол + пропифеназон + + кофеин) и прочие.
В более тяжелых случаях используются препараты со специфическим механизмом действия: селективные агонисты 5-НТ1-рецепторов, или триптаны: суматриптан, золмитриптан, наратриптан, элетриптан и пр. Препараты данной группы, воздействуя на 5-НТ1-рецепторы, расположенные в центральной и периферической нервной системе, блокируют выделение болевых нейропептидов и избирательно суживают расширенные во время приступа сосуды. Помимо таблетированных, применяются и другие лекарственные формы триптанов – назальный спрей, раствор для подкожных инъекций, свечи.
Неселективные агонисты 5-НТ1-рецепторов, обладающие выраженным вазоконстрикторным эффектом: эрготамин. Несмотря на то что применение препаратов эрготамина достаточно эффективно, особенно в сочетании с кофеином (кофетамин), фенобарбиталом (кофегорт) или анальгетиками, следует соблюдать осторожность, так как это сильный вазоконстриктор и при неправильном применении может вызывать приступ стенокардии, периферическую невропатию и ишемию конечностей (признаки эрготаминовой интоксикации – эрготизма). Во избежание этого не следует принимать более 4 мг эрготамина при одной атаке или более 12 мг в неделю, почему препараты данной группы и назначаются всё реже.
В связи с тем что во время приступа мигрени у многих пациентов развивается атония желудка и кишечника, что не только нарушает всасывание препаратов, но и провоцирует развитие тошноты и рвоты, широко применяются противорвотные средства: метоклопрамид, домперидон, атропин, беллоид. Препараты принимаются за 30 мин до приема анальгетиков. Имеются данные о применении препаратов, подавляющих образование простагландинов (флюфенаминовая и толфенаминовая (клотам) кислоты) .
Профилактическое лечение мигрени направлено на уменьшение частоты, длительности и выраженности приступов мигрени.
Целесообразен следующий комплекс мероприятий:
1) исключить продукты – триггеры мигрени, из которых наиболее значимы молочные продукты (в том числе цельное коровье молоко, козье молоко, сыр, йогурт и т. д.); шоколад; яйца; цитрусовые; мясо (в том числе говядина, свинина, курятина, индюшатина, рыба и т. д.); пшеница (хлеб, макароны и т. д.); орехи и арахис; помидоры; лук; кукуруза; яблоки; бананы;
2) добиться правильного режима труда и отдыха, сна;
3) проводить курсы профилактического лечения достаточной продолжительности (от 2 до 12 мес., в зависимости от тяжести заболевания).
Наиболее широко используются следующие препараты: бета-блокаторы – метопролол, пропранолол; блокаторы кальциевых каналов – нифедипин, верапамил; антидепрессанты – амитриптилин, циталопрам, флуоксетин; метоклопрамид и другие препараты.
При недостаточной эффективности данной терапии возможно использовать препараты из группы антиконвульсантов (карбамазепин, топирамат). Топирамат (топамакс) показал свою эффективность в профилактике классической мигрени с аурой.
У пациентов старшей возрастной группы возможно применение вазоактивных, антиоксидантных, ноотропных препаратов (винпоцетин, дигидроэргокриптин + кофеин (вазобрал), пирацетам, этилметилгидроксипиридина сукцинат) . Широко также используются немедикаментозные средства с рефлекторным действием: горчичники на заднюю поверхность шеи, смазывание висков ментоловым карандашом, горячие ножные ванны. В комплексной терапии применяется психотерапия, биологическая обратная связь, акупунктура и прочие методики.
Мигренозный статус. Когда приступ мигрени носит тяжелый и затяжной характер, не поддается обычной терапии и повторяется через несколько часов после некоторого улучшения, говорят о мигренозном статусе. В таких случаях больной должен быть госпитализирован в стационар. Для купирования мигренозного статуса используют внутривенное капельное введение дигидроэрготамина (длительный прием эрготамина в анамнезе является противопоказанием). Также используют внутривенное медленное введение диазепама, прием мелипрамина, введение лазикса, инъекции пипольфена, супрастина, димедрола. Иногда используют нейролептики (галоперидол). В случае неэффективности этих мероприятий больного погружают в медикаментозный сон на несколько часов или дней.

Эритромелалгия
Клиническая картина. Основной клинический симптом – приступы жгучих болей, которые провоцируются перегревом, мышечным перенапряжением, сильными эмоциями, пребыванием в теплой постели. Боли локализуются в дистальных отделах конечностей (чаще всего в большом пальце, пятке, затем переходят на подошву, тыл стопы, иногда на голень). Во время приступов отмечается покраснение кожи, местное повышение температуры, отек, гипергидроз, выраженные эмоциональные расстройства. Мучительная боль может доводить больного до отчаяния. Болевые ощущения уменьшаются при прикладывании холодной мокрой тряпки, при перемещении конечности в горизонтальное положение.
Этиология и патогенез. В патогенезе принимают участие различные уровни вегетативной нервной системы. Это подтверждают наблюдения эритромелалгического феномена у больных с различными поражениями спинного мозга (боковых и задних рогов), диэнцефальной области. Эритромелалгия может встречаться как синдром при рассеянном склерозе, сирингомиелии, последствиях травм нервов (главным образом срединного и большеберцового), невриноме одного из нервов голени, тромбофлебитах, эндартериите, диабете и др. (см. рис. 123 на цв. вкл.).
Лечение. Применяется ряд мер общего характера (ношение легкой обуви, избежание перегревания, стрессовых ситуаций) и фармакологическая терапия. Применяют сосудосуживающие средства, витамин В12, новокаиновые блокады Тh2-Тh4 симпатических узлов при поражении рук и L2-L4 – при поражении ног, гистаминотерапию, бензодиазепины, антидепрессанты, комплексно изменяющие обмен серотонина и норадреналина (велоксин). Широко используется физиотерапия (контрастные ванны, ультрафиолетовое облучение области грудных симпатических узлов, гальванический воротник по Щербаку, грязевые аппликации на сегментарные зоны). При тяжелом течении заболевания прибегают к хирургическому лечению (преганглионарной симпатэктомии).

Болезнь Рейно
Заболевание описано в 1862 г. М. Рейно, который считал его неврозом, обусловленным повышенной возбудимостью спинномозговых сосудодвигательных центров. В основе заболевания лежит динамическое расстройство вазомоторной регуляции. Симптомокомплекс Рейно может проявляться как самостоятельная болезнь или как синдром при целом ряде заболеваний (при пальцевых артериитах, добавочных шейных ребрах, скаленус-синдроме, системных заболеваниях, сирингомиелии, рассеянном склерозе, склеродермии, тиреотоксикозе и др.). Заболевание, как правило, начинается после 25 лет, хотя описаны случаи у детей 10–14 лет и у лиц старше 50 лет.
Болезнь протекает в виде приступов, состоящих из трех фаз:
1) побледнение и похолодание пальцев рук и ног в сопровождении боли;
2) присоединение синюшности и усиление боли;
3) покраснение конечностей и стихание боли. Приступы провоцируются холодом, эмоциональным стрессом.
Лечение. Соблюдение режима (избегание переохлаждения, воздействия вибрации, стрессов), назначение блокаторов кальциевых каналов (нифедипин), средств, улучшающих микроциркуляцию (пентоксифиллин), транквилизаторов (оксазепам, тазепам, феназепам), антидепрессантов (амитриптилин).

Панические атаки
Панические атаки – приступы тяжелой тревоги (паники), которые не имеют прямой связи с определенной ситуацией или обстоятельствами и поэтому непредсказуемы. Панические атаки относятся к невротическим расстройствам и обусловлены психотравмой. Доминирующие симптомы варьируют у разных больных, но общими являются неожиданно возникающие сердцебиения, боли в груди, ощущения удушья, головокружения и чувство нереальности (деперсонализация или дереализация). Почти неизбежны также вторичные страх смерти, потеря самоконтроля или психическое расстройство. Обычно атаки продолжаются лишь минуты, хотя временами и дольше; их частота и течение довольно вариабельны. В состоянии панической атаки больной часто ощущает резко нарастающий страх и вегетативные симптомы, которые приводят к тому, что больной торопливо покидает место, где находится. Если подобное возникает в специфической ситуации, например в автобусе или толпе, больной может впоследствии избегать этой ситуации. Паническая атака часто приводит к постоянному страху перед возможными в дальнейшем атаками. Паническое расстройство может стать основным диагнозом только в отсутствие любой из фобий, а также депрессии, шизофрении, органических поражений головного мозга. Диагноз должен соответствовать следующим характеристикам:
1) это дискретные эпизоды интенсивного страха или дискомфорта;
2) эпизод начинается внезапно;
3) эпизод достигает максимума в течение нескольких минут и длится по меньшей мере несколько минут;
4) должны присутствовать минимум четыре симптома из перечисленных ниже, причем один из них – из группы вегетативных.
Вегетативные симптомы:
– усиленное или учащенное сердцебиение;
– потливость;
– дрожание (тремор);
– сухость во рту, не обусловленная приемом препаратов или дегидратацией.
Симптомы, относящиеся к груди и животу:
– затруднения дыхания;
– чувство удушья;
– боль или дискомфорт в груди;
– тошнота или абдоминальный дистресс (например, жжение в желудке).
Симптомы, относящиеся к психическому состоянию:
– чувство головокружения, неустойчивости, обморочности;
– ощущения, что предметы нереальны (дереализация) или собственное «я» отдалилось или «находится не здесь» (деперсонализация);
– страх потери контроля, сумасшествия или наступающей смерти.
Общие симптомы:
– приливы или чувство озноба;
– онемение или ощущение покалывания.
Лечение. Основное лечебное мероприятие – психотерапия. Из медикаментозной терапии препаратом выбора является алпразолам, который обладает выраженным противотревожным, вегетостабилизирующим и антидепрессивным действием. Менее эффективен тофизопам. Могут также применяться карбамазепин, феназепам. Положительное действие оказывают бальнеолечение, рефлексотерапия.

Синдром Шая – Дрейджера (множественная системная атрофия)
При этом синдроме выраженная вегетативная недостаточность сочетается с мозжечковой, экстрапирамидной и пирамидной симптоматикой. Заболевание проявляется ортостатической гипотензией, паркинсонизмом, импотенцией, нарушением зрачковых реакций, недержанием мочи. Характер клинических проявлений зависит от степени вовлечения этих систем в патологический процесс. Вегетативная сфера остается почти интактной, но характер поражения центральной нервной системы таков, что вызывает нарушения регуляторных функций вегетативной нервной системы. Заболевание начинается с развития паркинсонизма, при этом отмечается слабый и непродолжительный эффект от препаратов группы леводопы; затем присоединяются периферическая вегетативная недостаточность, пирамидный синдром и атаксия. Содержание норадреналина в крови и моче практически не отличается от нормы, но его уровень не повышается при переходе из положения лежа в положение стоя. Дополнительную информацию о заболевании см. в гл. 27.6.

Прогрессирующая гемиатрофия лица
Медленно прогрессирующее похудание половины лица, обусловленное преимущественно дистрофическими изменениями кожи и подкожной клетчатки, в меньшей степени – мышц и лицевого скелета.
Этиология и патогенез заболевания неизвестны. Предполагается, что заболевание развивается в связи с недостаточностью сегментарных или надсегментарных (гипоталамических) вегетативных центров. При дополнительном патогенном воздействии (травма, инфекция, интоксикация и др.) нарушается влияние этих центров на симпатические вегетативные узлы, в результате чего изменяется вегетативно-трофическая (симпатическая) регуляция обменных процессов в зоне иннервации пораженного узла. В некоторых случаях гемиатрофии лица предшествует заболевание тройничного нерва, удаление зубов, ушиб лица, общие инфекции. Заболевание возникает в 10–20 лет, чаще встречается у женщин. Атрофия начинается на ограниченном участке, как правило, в средней части лица и чаще в его левой половине. Атрофируется кожа, затем подкожный жировой слой, мышцы и кости. Кожа на пораженном участке депигментируется. Развивается синдром Горнера. Волосы также депигментируются и выпадают. В тяжелых случаях развивается грубая асимметрия лица, кожа истончается и сморщивается, челюсть уменьшается в размерах, из нее выпадают зубы. Иногда атрофический процесс распространяется на шею, плечевой пояс, руку, реже на всю половину тела (тотальная гемиатрофия). Описаны случаи двусторонней и перекрестной гемиатрофии. Как синдром встречается при склеродермии, сирингомиелии, опухолях тройничного нерва. Лечение только симптоматическое.

Глава 17. Гипотензивные средства

Гипотензивными средствами называют лекарственные вещества, которые снижают артериальное давление. Чаще всего их применя­ют при артериальной гипертензии, т.е. при повышенном артери­альном давлении. Поэтому эту группу веществ называют также ан-тигипертензивными средствами.

Артериальная гипертензия - симптом многих заболеваний. Раз­личают первичную артериальную гипертензию, или гипертоничес­кую болезнь (эссенциальная гипертензия), а также вторичные (сим­птоматические) гипертензии, например, артериальную гипертензию при гломерулонефрите и нефротическом синдроме (почечная ги­пертензия), при сужении почечных артерий (реноваскулярная ги­пертензия), феохромоцитоме, гиперальдостеронизме и др.

Во всех случаях стремятся излечить основное заболевание. Но даже если это не удается, следует устранять артериальную гипер­тензию, так как артериальная гипертензия способствует развитию атеросклероза, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недо­статочности, нарушениям зрения, расстройствам функции почек. Резкое повышение артериального давления - гипертензивный криз может привести к кровоизлиянию в мозг (геморрагический инсульт).

При разных заболеваниях причины артериальной гипертензии различны. В начальной стадии гипертонической болезни артериаль­ная гипертензия связана с повышением тонуса симпатической не­рвной системы, которое ведет к увеличению сердечного выброса и сужению кровеносных сосудов. В этом случае артериальное давле­ние эффективно снижают вещества, уменьшающие влияния симпа­тической нервной системы (гипотензивные средства центрального действия, адреноблокаторы).

При заболеваниях почек, в поздних стадиях гипертонической бо­лезни повышение артериального давления связано с активацией си­стемы ренин-ангиотензин. Образующийся ангиотензин II суживает кровеносные сосуды, стимулирует симпатическую систему, увели­чивает выделение альдостерона, который повышает реабсорбцию ионов Na + в почечных канальцах и таким образом задерживает на­трий в организме. Следует назначать лекарственные средства, кото­рые снижают активность системы ренин-ангиотензин.

При феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечни­ков) выделяемые опухолью адреналин и норадреналин стимулиру­ют работу сердца, суживают кровеносные сосуды. Феохромоцито-му удаляют хирургическим путем, но перед операцией, во время операции или, если операция невозможна, снижают артериальное давление с помощью ос-адреноблокаторов.

Частой причиной артериальной гипертензии может быть задер­жка в организме натрия в связи с избыточным потреблением пова­ренной соли и недостаточностью натрийуретических факторов. Повышенное содержание Na + в гладких мышцах кровеносных со­судов ведет к сужению сосудов (нарушается функция Na + /Ca 2+ об-менника: уменьшается вход Na + и выход Са 2+ ; уровень Са 2+ в ци­топлазме гладких мыщц повышается). В результате повышается артериальное давление. Поэтому при артериальной гипертензии часто применяют диуретики, способные выводить избыток натрия из организма.

При артериальной гипертензии любого генеза антигипертензив-ное действие оказывают миотропные сосудорасширяющие средства.

Считают, что больным с артериальной гипертензией антигипертензивные средства следует применять систематически, предупреж­дая повышение артериального давления. Для этого целесообразно назначать антигипертензивные средства длительного действия. Чаще всего применяют препараты, которые действуют 24 ч и могут на­значаться 1 раз в сутки (атенолол, амлодипин, эналаприл, лозартан, моксонидин).

В практической медицине из антигипертензивных средств чаще всего используют диуретики, β -адреноблокаторы, блокаторы каль­циевых каналов, а-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокато­ры АТ 1 -рецепторов.

Для купирования гипертензивных кризов внутривенно вводят диазоксид, клонидин, азаметоний, лабеталол, натрия нитропрус-сид, нитроглицерин. При нетяжелых гипертензивных кризах суб-лингвально назначают каптоприл, клонидин.

Классификация антигипертензивных средств

I. Средства, снижающие влияния симпатической нервной сис­темы (нейротропные гипотензивные средства):

1) средства центрального действия,

2) средства, блокирующие симпатическую иннервацию.

П. Сосудорасширяющие средства миотропного действия:

1) донаторы N0,

2) активаторы калиевых каналов,

3) препараты с невыясненным механизмом действия.

III. Блокаторы кальциевых каналов.

IV. Средства, снижающие влияния системы ренин-ангиотензин:

1) средства, нарушающие образование ангиотензина II (сред­ства, уменьшающие секрецию ренина, ингибиторы АПФ, ингиби­торы вазопептидаз),

2) блокаторы AT 1 -рецепторов.

V. Диуретики.

Средства, снижающие влияния симпатической нервной системы

(нейротропные гипотензивные средства)

Высшие центры симпатической нервной системы расположены в гипоталамусе. Отсюда возбуждение передается к центру симпатической нервной системы, расположенному в ростровентролатеральной области продолговатого мозга (RVLM - rostro-ventrolateral medulla), традиционно называемому сосудодвигательным центром. От этого центра импульсы передаются к симпатическим центрам спинного мозга и далее по симпатической иннервации к сердцу и кровеносным сосудам. Активация этого центра ведет к увеличению частоты и силы сокращений сердца (увеличение сердечного выброса) и к повышению тонуса кровеносных сосудов - повышается артериальное давление.

Снизить артериальное давление можно путем угнетения центров симпатической нервной системы или путем блокады симпатической иннервации. В соответствии с этим нейротропные гипотензивные средства делят на средства центрального и периферического действия.

К гипотензивным средствам центрального действия относят кло-нидин, моксонидин, гуанфацин, метилдопу.

Клонидин (клофелин, гемитон) - а 2 -адреномиметик, стимулирует а 2А -адренорецепторы в центре барорецепторного рефлекса в продолговатом мозге (ядра солитарного тракта). При этом возбуждаются центры вагуса (nucleus ambiguus) и тормозные нейроны, которые оказывают угнетающее влияние на RVLM (сосудодвигательный центр). Кроме того, угнетающее влияние клонидина на RVLM связано с тем, что клонидин стимулирует I 1 -рецеттгоры (имидазолиновые рецепторы).

В результате увеличивается тормозное влияние вагуса на сердце и снижается стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды. Вследствие этого снижается сердечный выброс и тонус кровеносных сосудов (артериальных и венозных) - снижается артериальное давление.

Отчасти гипотензивное действие клонидина связано с активацией пресинаптических а 2 -адренорецепторов на окончаниях симпатических адренергических волокон - уменьшается высвобождение норадреналина.

В более высоких дозах клонидин стимулирует внесинаптические а 2 B -адренорецепторы гладких мышц кровеносных сосудов (рис. 45) и при быстром внутривенном введении может вызывать кратковременное сужение сосудов и повышение артериального давления (поэтому внутривенно клонидин вводят медленно, в течение 5-7 мин).

В связи с активацией а 2 -адренорецепторов ЦНС клонидин оказывает выраженное седативное действие, потенцирует действие этанола, проявляет анальгетические свойства.

Клонидин - высокоактивное гипотензивное средство (терапевтическая доза при назначении внутрь 0,000075 г); действует около 12 ч. Однако при систематическом применении может вызывать субъективно неприятный седативный эффект (рассеянность мыслей, невозможность сосредоточиться), депрессию, снижение толерантности к алкоголю, брадикардию, сухость глаз, ксеростомию (сухость во рту), констипацию, импотенцию. При резком прекращении приемов препарата развивается выраженный синдром отмены: через 18-25 ч артериальное давление повышается, возможен гипертензивный криз. β-Aдpeнoблoκaтopы усиливают синдром отмены клонидина, поэтому совместно эти препараты не назначают.

Применяют клонидин в основном для быстрого снижения артериального давления при гипертензивных кризах. В этом случае клонидин вводят внутривенно в течение 5-7 мин; при быстром введении возможно повышение артериального давления из-за стимуляции а 2 -адренорецепторов сосудов.

Растворы клонидина в виде глазных капель используют при лечении глаукомы (уменьшает продукцию внутриглазной жидкости).

Моксонидин (цинт) стимулирует в продолговатом мозге имидазолиновые 1 1 -рецепторы и в меньшей степени а 2 -адренорецепторы. В результате снижается активность сосудодвигательного центра, уменьшается сердечный выброс и тонус кровеносных сосудов -артериальное давление снижается.

Препарат назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии 1 раз в сутки. В отличие от клонидина при применении моксонидина менее выражены седативный эффект, сухость во рту, констипация, синдром отмены.

Гуанфацин (эстулик) аналогично клонидину стимулирует центральные а 2 -адренорецепторы. В отличие от клонидина не влияет на 1 1 -рецепторы. Длительность гипотензивного эффекта около 24 ч. Назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии. Синдром отмены выражен меньше, чем у клонидина.

Метилдопа (допегит, альдомет) по химической структуре - а-метил-ДОФА. Препарат назначают внутрь. В организме метилдопа превращается в метилнорадреналин, а затем в метиладрена-лин, которые стимулируют а 2 -адренорецепторы центра барорецеп-торного рефлекса.

Метаболизм метилдопы

Гипотензивный эффект препарата развивается через 3-4 ч и продолжается около 24 ч.

Побочные эффекты метилдопы: головокружение, седативное действие, депрессия, заложенность носа, брадикардия, сухость во рту, тошнота, констипация, нарушения функции печени, лейкопения, тромбоцитопения. В связи с блокирующим влиянием а-метил-дофамина на дофаминергическую передачу возможны: паркинсонизм, повышенная продукция пролактина, галакторея, аменорея, импотенция (пролактин угнетает продукцию гонадотропных гормонов). При резком прекращении приема препарата синдром отмены проявляется через 48 ч.

Средства, блокирующие периферическую симпатическую иннервацию.

Для снижения артериального давления симпатическая иннервация может быть блокирована на уровне: 1) симпатических ганглиев, 2) окончаний постганглионарных симпатических (адренерги-ческих) волокон, 3) адренорецепторов сердца и кровеносных сосудов. Соответственно применяют ганглиоблокаторы, симпатолитики, ад-реноблокаторы.

Ганглиоблокаторы - гексаметония бензосульфонат (бензо-гексоний), азаметоний (пентамин), триметафан (арфонад) блокируют передачу возбуждения в симпатических ганглиях (блокируют N N -xo-линорецепторы ганглионарных нейронов), блокируют N N -холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и уменьшают выделение адреналина и норадреналина. Таким образом, ганглиоблокаторы уменьшают стимулирующее влияние симпатической иннервации и катехоламинов на сердце и кровеносные сосуды. Происходит ослабление сокращений сердца и расширение артериальных и венозных сосудов - артериальное и венозное давление снижается. Одновременно ганглиоблокаторы блокируют парасимпатические ганглии; таким образом устраняют тормозное влияние блуждающих нервов на сердце и обычно вызывают тахикардию.

Для систематического применения ганглиоблокаторы мало пригодны из-за побочных эффектов (выраженная ортостатическая ги-потензия, нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия; возможны атония кишечника и мочевого пузыря, нарушение половых функций).

Гексаметоний и азаметоний действуют 2,5-3 ч; вводятся внутримышечно или под кожу при гипертензивных кризах. Азаметоний вводят также внутривенно медленно в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида при гипертензивном кризе, отеке мозга, легких на фоне повышенного артериального давления, при спазмах периферических сосудов, при кишечной, печеночной или почечной коликах.

Триметафан действует 10-15 мин; вводится в растворах внутривенно капельно для управляемой гипотензии при хирургических операциях.

Симпатолитики - резерпин, гуанетидин (октадин) уменьшают выделение норадреналина из окончаний симпатических волокон и таким образом снижают стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды - снижается артериальное и венозное давление. Резерпин снижает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС, а также содержание адреналина и норадреналина в надпочечниках. Гуанетидин не проникает через гематоэнцефалический барьер и не изменяет содержания ка-техоламинов в надпочечниках.

Оба препарата отличаются длительностью действия: после прекращения систематического приема гипотензивный эффект может сохраняться до 2 нед. Гуанетидин значительно эффективнее резерпина, но из-за выраженных побочных эффектов применяется редко.

В связи с избирательной блокадой симпатической иннервации преобладают влияния парасимпатической нервной системы. Поэтому при применении симпатолитиков возможны: брадикардия, по-выщение секреции НС1 (противопоказаны при язвенной болезни), диарея. Гуанетидин вызывает значительную ортостатическую гипотензию (связана со снижением венозного давления); при применении резерпина ортостатическая гипотензия мало выражена. Резерпин снижает уровень моноаминов в ЦНС, может вызывать седативный эффект, депрессию.

а-Лдреноблокаторы уменьшают сможнотимулирующее влияние симпатической иннервации на кровеносные сосуды (артерии и вены). В связи с расширением сосудов снижается артериальное и венозное давление; сокращения сердца рефлекторно учащаются.

a 1 -Адреноблокаторы - празозин (минипресс), доксазозин, тера-зозин назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии. Празозин действует 10-12 ч, доксазозин и тера-зозин -18-24 ч.

Побочные эффекты a 1 -адреноблокаторов: головокружение, заложенность носа, умеренная ортостатическая гипотензия, тахикардия, учащенное мочеиспускание.

a 1 a 2 -Адреноблокатор фентоламин применяют при феохромоцитоме перед операцией и во время операции удаления феохромоци-томы, а также в случаях, когда операция невозможна.

β -Адреноблокаторы - одна из наиболее употребительных групп антигипертензивных средств. При систематическом применении вызывают стойкий гипотензивный эффект, препятствуют резким подъемам артериального давления, практически не вызывают ортостатической гипотензии, обладают помимо гипотензивных свойств, антиангинальными и противоаритмическими свойствами.

β -Адреноблокаторы ослабляют и урежают сокращения сердца - систолическое артериальное давление снижается. Одновременно β -адреноблокаторы суживают кровеносные сосуды (блок β 2 -адрено-рецепторов). Поэтому при однократном применении р-адреноблока-торов среднее артериальное давление снижается обычно незначительно (при изолированной систолической гипертензии артериальное давление может снизиться и после однократного применения β -адре-ноблокаторов).

Однако если р-адреноблокаторы применяют систематически, то через 1 -2 нед сужение сосудов сменяется их расширением - артериальное давление снижается. Расширение сосудов объясняют тем, что при систематическом применении р-адреноблокаторов в связи с уменьшением сердечного выброса восстанавливается барорецептор-ный депрессорный рефлекс, который при артериальной гипертензии бывает ослаблен. Кроме того, расширению сосудов способствуют уменьшение секреции ренина юкстагломерулярными клетками почек (блок β 1 -адренорецепторов), а также блокада пресинаптических β 2 -адренорецепторов в окончаниях адренергических волокон и уменьшение вьщеления норадреналина.

Для систематического лечения артериальной гипертензии чаще применяют β 1 -адреноблокаторы длительного действия - атенолол (тенормин; действует около 24 ч), бетаксолол (действует до 36 ч).

Побочные эффекты р-адреноблокаторов: брадикардия, сердечная недостаточность, затруднение атриовентрикулярной проводимости, снижение уровня ЛПВП в плазме крови, повышение тонуса бронхов и периферических сосудов (менее выражено у β 1 -адреноблокаторов), усиление действия гипогликемических средств, снижение физической активности.

a 2 β -Адреноблокаторы - лабеталол (трандат), карведилол (дилатренд) уменьшают сердечный выброс (блок р-адренорецепто-ров) и снижают тонус периферических сосудов (блок а-адреноре-цепторов). Препараты применяют внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии. Лабеталол, кроме того, вводят внутривенно при гипертензивных кризах.

Карведилол применяют также при хронической сердечной недостаточности.

Продолжаю цикл про молекулярный комплекс mTORC, который является своеобразной педалью газа для нашего обмена веществ. Расскажу о том, почему веганы правы в том, что мясоеды раздражительные, а мясоеды правы в том, что ослабевают без мяса. А также расскажу, почему мясо – это еда охотника и гипертоника и что делать, если ты стал раздражительным и быстро выгорающим, а также как повлиять на артериальное давление с помощью еды.

mTOR и симпатическая система: правда вегана и мясоеда.

Продолжение цикла mTOR.

.

Введение.

Гипоталамический mTORC играет ключевую роль, увеличивая симпатические сигналы центральным механизмом. В норме увеличение активации mTORC должно снижать аппетит и приводить к снижению веса, но из-за его постоянной активности это не всегда работает.

Но постоянная активация mTORC приводит в среднесрочной и долгосрочной перспективе лишь к разивитию mTORC- болезней (болезней цивилизации). Изменение рациона приводит к изменению активности mTORC. Поэтому при уменьшении числа mTORC-стимуляторов в виде аминокислот и сахара у человека снижается артериальное давление, раздражительность, он чувствует себя более умиротворенным, осознанным и спокойным. Поэтому люди на растительной диете явно более спокойны, а вот сидящие на диете из молока, мяса и муки – излишне активны, с повышенным давлением, раздражительны и подвержены автоматизмам.

Отказ от еды, которая стимулирует mTORC (сахар, мясо, перекусы например), может вызвать слабость, сонливость, но одновременно повышает осознанность (из-за стимуляции парасимпатики), поэтому начинающие веганы наслаждаются измененным мировосприятием.

Базовая рекомендация, которую я даю – это сочетать дни быстрой и медленной еды, не вдаваясь в крайности. Важно удерживать режим питания, делать дни с пищевым воздержанием и «медленные» дни. Стимуляция mTORC едой тоже важна для обновления клеток и их регенерации. Поэтому постоянное медленное mTORC-дефицитное питание может приводить к дистрофическим явлениям. Больше «быстрой» еды могут позволить себе безопасно те, кто «растут» - дети и бодибилдеры, но для людей старше 40 важно ограничить «быструю» еду. Пример варьирования макронутриентов: веществ

Еще раз напомню, что мы ведем речь не только о мясе . mTOR из нутриентов стимулируется разными факторами. Самая быстрая еда - это содержащая много сахара и аминокислоты лейцина (не только молоко, но и соевые продукты).

общая калорийность,

частота приемов пищи,

сахар

аминокислоты (БЦАА и метионин).

избыток омега-6 жирных кислот, фосфорной кислоты.

История вопроса.

Еще в 1986 году было выявлено, что потребление пищи стимулирует активность СНС (симпатической нервной системы). В экспериментах на мышах было установлено, что потребление пищи повышает, а голодание снижает активность СНС. Подобные изменения в симпатической активности под влиянием пищи обнаружены и у людей. В первую очередь, это выявляется при увеличении потребления углеводов и жиров. Как оказалось, инсулин играет важную роль во взаимосвязи потребления пищи и симпатически обусловленным расходом энергии.

После приема пищи секреция инсулина увеличивается. При этом инсулин стимулирует потребление и обмен глюкозы в вентромедиальном ядре гипоталамуса, где расположен центр насыщения. Увеличение потребления глюкозы в этих нейронах ведет к уменьшению их угнетающего воздействия на ствол головного мозга. В результате расположенные там центры симпатической регуляции растормаживаются, и центральная активность симпатической нервной системы нарастает.

Повышение симпатической активности после приема пищи усиливает термогенез и повышает потребление энергетических запасов организма. Механизм пищевой регуляции активности СНС позволяет экономить расход калорий в период голодания и способствует сжиганию избыточных калорий при переедании. Ее эффект направлен на стабилизацию энергетического баланса организма и сохранение устойчивого веса тела. Ключевая роль инсулина в реализации действия этого механизма вполне очевидна. Своеобразным «побочным продуктом» возникающей в результате пищевой регуляции энергетического гомеостаза активации СНС служит негативное воздействие гиперсимпатикотонии на сосудистую стенку, сердце и почки, что приводит к повышению артериального давления.

Декомпенсация защитного эффекта.

При постоянной перегрузке калориями и с возрастом, симпатическая система хуже начинает справляться с перегрузкой. Развитие инсулинорезистентности направлено на стабилизацию массы тела, с одной стороны, ограничивая отложение жира, и, с другой стороны, увеличивая активность симпатической нервной системы, что ведет к увеличению термогенеза.

Иными словами, инсулинорезистентность есть механизм, направленный на ограничение дальнейшего нарастания массы тела. Филогенетически повышение активности симпатической системы при переедании направлено на улучшение усвоения белка и ограничение прибавки массы тела при диете с большим содержанием углеводов и низким содержанием белка.

Люди существенно различаются по способности к пищевому термогенезу, что может, отчасти, объяснять предрасположенность к ожирению. При этом, как и для любого компенсаторного механизма, есть обратная сторона медали. В данном случае - это активация симпатической нервной системы, которая, благодаря своим негативным эффектам на сосудистую стенку, сердце и почки, ведет к повышению АД, особенно у лиц с генетической предрасположенностью, а также к беспокойству, тревоги, раздражительности. Продолжительная гиперактивация симпатической системы (режим хронического стресса) приводит к выгоранию (или заеданию проблемы).

Гиперсимпатикотония как изменение личности.

Если говорить просто, то у человека есть две вегетативные системы: симпатическая (адреналин, стресс, сражайся или убегай) и парасимпатическая (ешь, спи, расслабляйся, блуждающий нерв или вагус). В норме человек должен легко переключаться между состояниями и это важно для здоровья. Но в случае с гиперактивацией mTOR нарастает активность симпатической системы (стресс), а парасимпатической (расслабление) – подавляется. Постоянно повышенная активность симпатической нервной системы называется симпатикотония. Обращаю внимание, что это не имеет отношения к ожирению! Излишняя худоба, например, тоже является проявлением симпатикотонии, равно как и артериальная гипертенизия у человека с ожирением.

Для людей с симпатикотонией характерны повышенная двигательная активность, работоспособность, инициативность. При этом обычны лабильность и выраженность эмоциональных реакций, тревoжность, относительная непродолжительность ночного сна. В психопатологии симптомами симпатикотонии чаще всего сопровождается или проявляется тоскливая, меланхолическая и, возможно, скрытая депрессия, склонность к гипергликемии и гликозурии. Более или менее выраженная симпатикотония часто сопровождает лихорадочное состояние, маниакальное состояние, базедову болезнь и др.

Больной симпатикотонией, собственно, не больной. Он — некая личность — наружно здоровый, деятельный, но представляет некоторые особенности, касающиеся функциональности внутренних органов, главных жизненных аппаратов и систем, и темперамента. Он не страдает (только, может быть, случайно) от этих особенностей. Время от времени, однако, они могут обостряться и становиться неприятными, раздражающими, могут породить пароксизмальные страдания, более или менее стесняющие, неудобные, заставляя больного страдать, главным образом, пугая его. Темпераментный, беспокойный, тревожный, деятельный, большой работоспособности, инициативный, часто — благодаря чрезмерности — становится эмотивным, раздражительным, нервным, возбудимым, беспорядочно жестикулирующим, интенсивно реагирующим, даже злым.

Симпатикотоник работает успешно к вечеру. Менее способен к сосредоточенности и запоминанию. В общем, реагирует живо, чрезмерно, на обычные стимулы; чувствителен к кофе, к солнцу, теплу, шуму, свету, живо на них реагирует. У него неспокойный сон, часто страдает бессонницей, он — гиперестезии и часто жалуется на беспричинные болевые ощущения. Часто представляет дрожание конечностей, мышечную дрожь, пальпитации, парестезии, зябкость, ангиноидные предсердечные боли.

Характерным для симпатикотонии является синдром гипервентиляции (тяжело дышать, вдохнуть или выдохнуть). Симпатикотония характеризуется сухостью кожи, холодными конечностями, блеском глаз, тенденцией к экзофтальму, тахикардией, тахипноэ, повышением АД. Имеется и определенный личностный коррелят — инициативность, выносливость и вместе с тем тревожность, беспокойный сон. Поскольку повышение тонуса одного из отделов вегетативной нервной системы компенсаторно вызывает повышение тонуса другого его отдела. У таких людей снижены гомеостатические возможности, в связи с чем они отличаются неадекватностью, недостаточностью или избыточностью вегетативного реагирования в ответ на различные стимулы (психоэмоциональные или физические) и, как правило, неадекватностью вегетативного обеспечения для поддержания той или иной физической или психической деятельности. Поэтому такие люди плохо переносят жару, холод, физические и психоэмоциональные нагрузки и т.д., что, естественно, существенно ухудшает качество их жизни.

Симпатический тонус и артериальная гипертензия.

Итак, артериальная гипертензия, ассоциированная с ожирением, представляет собой нежелательное следствие активации механизмов восстановления нормального энергетического гомеостаза при ожирении. Последняя гипотеза была основана на ряде полученных авторами научных фактов. Во-первых, оказалось, что голодание у экспериментальных животных сопровождается понижением активности симпатической нервной системы. Помимо этого, ограничение калоража в питании ведет к снижению АД, и, напротив, избыточное питание сопровождается ростом АД до 10%. Высокожировая диета приводит не только к развитию ожирения у собак, но и к гиперинсулинемии и артериальной гипертензии, т.е. модели метаболического синдрома.

Переедание у человека также сопровождается увеличением симпатической импульсации документированным спилловером норадреналина. Важно, что характер изменения активности вегетативной нервной системы у человека аналогичен таковому описанному у экспериментальных животных и включает повышение симпатической импульсации к почкам и скелетной мускулатуре. Можно считать доказанным, что гиперактивность СНС является неизменным спутником ожирения.

Доказано, что повышенная активность СНС позволяет предсказать развитие АГ при ожирении. Как известно, «ночное царство вагуса», то есть преобладание парасимпатической активности ночью, отвечает за снижение как нормального, так и повышенного АД в ночные часы. При абдоминальном ожирении и гиперинсулинемии эта закономерность утрачивается и сменяется хронической гиперактивацией СНС и подавлением парасимпатической регуляции в ночные часы.

Недостаточная степень ночного снижения АД является мощным независимым фактором риска смерти от ССЗ и ассоциируется с повышенной вовлеченностью в патологический процесс органов-мишеней. Независимо от уровня АД ночью отсутствие адекватного снижения АД в ночное время служит неблагоприятным прогностическим признаком и ассоциируется с гипертрофией левого желудочка, ранним поражением экстракраниальной части сонных артерий по сравнению с пациентами со стойким суточным ритмом или нормальным снижением АД ночью.

Инсулин, инсулинорезистентность и гипергликемия.

Инсулин является мощнейшим стимулятром mTOR. Поэтому нарушение углеводного обмена всегда приводит к гиперактивности симпатической системы. Классическая гипотеза участия гиперинсулинемии в патогенезе артериальной гипертензии при метаболическом синдроме основана на представлении об активации симпатической нервной системы. Гипертензия и гиперинсулинемия тесно соседствуют друг с другом. Возможно наличие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности у пациентов с АГ даже при нормальной массе тела.

Инсулину приписывается вазоконстрикторный эффект за счет симуляции СН, в первую очередь в скелетной мускулатуре. Считается, что центральным звеном регуляции данных процессов являются нейроны вентромедулярного гипоталамуса. Сегодня факт увеличения симпатической активности в ответ на введение инсулина показан и на человеке с использованием техники эугликемического клэмпа.

Считается, что симпатическая нервная система в свою очередь является существенным звеном патогенеза инсулинорезистентности. Катехоламины стимулируют гликогенолиз и гликонеогенез в печени и ингибируют высвобождение инсулина из В-клеток поджелудочной железы, одновременно нарушая периферическую утилизацию глюкозы скелетными мышцами. В жировых клетках стимуляция В-рецепторов приводит к даун-регуляции инсулиновых рецепторов и снижению транспорта глюкозы внутрь клетки. Инсулинорезистентность ведет к разрушению триглицеридов и выходу свободных жирных кислот. Как следствие этого, в печени укоряется синтез триглицеридов и их конвертация в ЛПОНП.

СЖК (подробнее по ссылке: ) еще более угнетают высвобождение инсулина из В-клеток и усугубляют нарушения толерантности к глюкозе. Рефлекторное повышение симпатической активности у здоровых лиц может приводить к острой инсулинорезистентности в мускулатуре предплечья. Помимо эффектов на уровне печени, В-клеток поджелудочной железы симпатической активации отводится роль в ухудшении периферического кровотока и ухудшении доставки энергетических субстратов в ткани. Но существует и обратный процесс, а именно стимуляция симпатической активности в результате гиперинсулинемии. Инсулинорезистентность при ожирении также относительно гетерогенна (селективна). Важно, что больные с ожирением инсулинорезистентны в отношении потребления глюкозы в скелетной мускулатуре, но не имеют инсулинорезистентности в аспекте действия инсулина в ЦНС и активации СНС.

Увеличение жировой массы приводит к усилению процессов липолиза и повышению концентрации свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК может в свою очередь способствовать активации СНС. Введение СЖК лицам с нормальным АД приводит к увеличению вазоконстрикторного ответа на норадреналин, что связывают с активаций альфа-рецепторов. Кроме этого, СЖК могут оказывать как прямое стимулирующее влияние на симпатические центры мозга, так и опосредованные через афферентные импульсы, поступающие из печени. Введение олеата в систему портальной вены ведет к острому и хроническому повышению АД. В связи с этими данными повышенное высвобождение СЖК за счет липолиза висцерального жира при абдоминальном ожирении может объяснять связь между висцеральным ожирением и повышением активности СНС.