Свойства средств из группы бензодиазепинов. Применение в детском возрасте

Термин «бензодиазепины» отражает химическую принадлежность к лекарствам с 5-арил-1,4-бензодиазепиновой структурой, которая появилась в результате объединения бензольного кольца в семичленное диазепиновое. В медицине нашли широкое применение различные бензодиазепины. Хорошо изучены и наиболее широко применяются для нужд анестезиологии во всех странах три лекарства: мидазолам, диазепам и лоразепам.

Бензодиазепины: место в терапии

В клинической анестезиологии и интенсивной терапии бензодиазепинами используются для премедикации, индукции анестезии, ее поддержания, с целью седации при выполнении вмешательств в условиях регионарной и местной анестезии, при проведении различных диагностических манипуляций (например, эндоскопии, эндоваскулярной хирурги), седации в ОРИТ.

Как компонент премедикации бензодиазепинами практически вытеснили из употребления барбитураты и нейролептики благодаря меньшему количеству нежелательных явлений. Для этой цели лекарства назначается внутрь или в/м. Мидазолам отличает возможность его назначения ректально (преимущество у детей); кроме того, внутрь может назначаться не только его таблетированная форма, но и инъекционный раствор. Анксиолитический и седативный эффекты наиболее выражены и наступают быстрее при использовании мидазолама. У лоразепама развитие эффектов наступает медленнее. Следует учитывать, что 10 мг диазепама эквивалентны 1- 2 мг лоразепама или 3-5 мг мидазолама.

Широкое применение бензодиазепинов нашли для обеспечения седации с сохранением сознания во время регионарной и местной анестезии. При этом особенно желательными их свойствами являются анксиолизис, амнезия и повышение судорожного порога для местных анестетиков. Бензодиазепины должны вводиться путем титрования до достижения адекватной седации или дизартрии. Это достигается введением нагрузочной дозы с последующими повторными болюсными введениями либо продолжительной инфузией. Далеко не всегда имеется соответствие между уровнем седации и амнезией (видимость бодрствования и отсутствие воспоминаний об этом), вызываемой всеми бензодиазепинами. Но особенно непредсказуема продолжительность амнезии при использовании лоразепама.

В целом среди других седативно-гипнотических лекарств бензодиазепины обеспечивают наилучшую степень седации и амнезии.

В ОРИТ бензодиазепины используются с целью получения седации с сохраненным сознанием, а также для глубокой седации для синхронизации дыхания пациента с работой респиратора в условиях ОРИТ. Кроме того, бензодиазепины применяются для предотвращения и купирования судорожных и делириозных состояний.

Быстрое развитие эффекта, отсутствие венозных осложнений делают мидазолам предпочтительнее других бензодиазепинов для индукции общей анестезии. Однако по быстроте наступления сна мидазолам уступает гипнотикам из других групп, например тиопенталу натрию и пропофолу. На скорость действия бензодиазепинов влияют используемая доза, скорость введения, качество премедикации, возраст и общий физический статус, а также сочетание с другими лекарствами. Обычно индукционную дозу снижают на 20% и более у пациентов старше 55 лет и больных с высоким риском осложнений (III класс ASA (Американская ассоциация анестезиологов) и выше). Рациональным сочетанием двух или более анестетиков (коиндукцией) достигают уменьшения количества вводимого каждого лекарства. При кратковременных вмешательствах введение индукционных доз бензодиазепинов не вполне оправдано, т.к. это удлиняет время пробуждения.

Бензодиазепины способны в ряде случаев защищать мозг от гипоксии и используются при критических состояниях. Наибольшую эффективность при этом демонстрирует мидазолам, хотя она уступает таковой барбитуратов.

Антагонист бензодиазениновых рецепторов флумазенил используется в практике анестезиологии с терапевтической целью - для устранения эффектов агонистов бензодиазепиновых рецепторов после хирургических вмешательств и диагностических процедур. При этом он активнее устраняет сон, седацию и дыхательную депрессию, нежели амнезию. Вводить лекарства следует в/в методом титрования до получения желаемого эффекта. Важно учитывать, что для более сильных бензодиазепинов потребуются большие дозы. Кроме того, из-за вероятности реседации для продолжительно действующих бензодиазепинов могут потребоваться повторные дозы или инфузионное введение флумазенила. Использование флумазенила для нейтрализации эффектов БД не дает оснований для разрешения пациентам управлять транспортным средством.

Другое применение флумазенила - диагностическое. Он вводится для дифференциальной диагностики возможного отравления бензодиазепинами. При этом, если уменьшения степени седации не происходит, наиболее вероятны другие причины угнетения ЦНС.

При проведении длительной седации с помощью бензодиазепинов флумазенил может применяться для создания «диагностического окна».

Механизм действия и фармакологические эффекты

Бензодиазепины имеют многие свойства, которые желательны для анестезиологов. На уровне ЦНС они оказывают различные фармакологические эффекты, из которых принципиально важными являются седативный, анксиолитический (уменьшение тревожности), гипнотический, противосудорожный, миорелаксирующий и амнестический (антероградная амнезия).

Все свои фармакологические эффекты бензодиазепинов проявляют путем облегчения действия ГАМК - главного ингибирующего нейротрансмиттера в ЦНС, уравновешивающего влияние активирующих нейротрансмиттеров. Открытие в 1970-х годах бензодиазепинового рецептора во многом объяснило механизм действия бензодиазепинов на ЦНС. Один из двух ГАМК-рецепторов - ГАМКА-рецепторный пентаметрический комплекс представляет собой большую макромолекулу и содержит протеиновые подразделения (альфа, бета и гамма), которые включают различные участки связывания лигандов для ГАМК, бензодиазепинов, барбитуратов, алкоголя. Обнаружены несколько разных субъединиц одного типа (шесть разных а, четыре бета и три гамма) с разной способностью формировать хлоридный канал. Строение рецепторов в различных участках ЦНС может быть различным (например, альфа1, бета и гамма2 или альфа3, бета1 и гамма2), что определяет и разные фармакологические свойства. Для аффинности к БД в рецепторе должна быть у2-субъединица. Имеется определенное структурное соответствие между ГАМКА-рецептором и никотиновым ацетилхолиновым рецептором.

Связываясь со специфическими участками ГАМКА-рецепторного комплекса, расположенными на субсинаптической мембране эффекторного нейрона, бензодиазепины укрепляют связь рецептора с ГАМК, что усиливает открытие каналов для ионов хлора. Усиленное проникновение ионов хлора внутрь клетки приводит к гиперполяризации постсинаптической мембраны и устойчивости нейронов к возбуждению. В отличие от барбитуратов, которые увеличивают продолжительность раскрытия ионных каналов, бензодиазепины повышают частоту их открытия.

Эффект бензодиазепинов во многом зависит от используемой дозы лекарства. Порядок появления центральных эффектов следующий: противосудорожный эффект, анксиолитический, легкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон. Предполагается, что связывание бензодиазепинового рецептора на 20% обеспечивает анксиолизис, захват 30-50% рецептора сопровождается седацией, а для выключения сознания требуется стимуляция > 60% рецептора. Возможно, различие эффектов бензодиазепинов на ЦНС связано с воздействием на различные подтипы рецепторов и/или на различные количества занятых рецепторов.

Не исключается также, что анксиолитический, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты реализуются через ГАМКА-рецептор, а гипнотическое действие опосредуется путем изменения потока ионов кальция через потенциал-зависимые каналы. Сон близок к физиологическому с характерными для него ЭЭГ-фазами.

Наибольшая плотность бензодиазепиновых рецепторов представлена в коре мозга, гипоталамусе, мозжечке, гиппокампе, обонятельной луковице, черной субстанции и нижнем бугорке; меньшая плотность обнаружена в полосатом теле, нижней части ствола мозга и спинном мозге. Степень модуляции ГАМК-рецептора ограниченна (так называемый «предельный эффект» бензодиазепинов в отношении угнетения ЦНС), что определяет довольно высокую безопасность применения БД. Преимущественная локализация ГАМКА-рецепторов в ЦНС определяет минимальные эффекты лекарств за ее пределами (минимальные циркуляторные влияния).

Выделяют 3 типа лигандов, воздействующих на бензодиазепиновый рецептор: агонисты, антагонисты и инверсированные агонисты. Действие агонистов (например, диазепама) описано выше. Агонисты и антагонисты связывают одни и те же (или перекрывающиеся) участки рецептора, формируя различные обратимые связи с ним. Антагонисты (например, флумазенил) занимают рецептор, но не обладают собственной активностью и поэтому блокируют действие и агонистов, и инверсированных агонистов. Инверсированные агонисты (например, бета-карболины) снижают тормозящее влияние ГАМК, что приводит к возникновению тревоги и судорог. Существуют также эндогенные агонисты с бензодиазепиноподобными свойствами.

Бензодиазепины различаются по эффективности в отношении каждого фармакологического действия, зависящей от сродства, стереоспецифичности и интенсивности связывания с рецептором. Сила лиганда определяется его сродством с бензодиазепиновый рецептором, а продолжительность эффекта - скоростью удаления лекарства с рецептора По силе своего гипнотического действия бензодиазепинов располагаются в следующем порядке, лоразепам > мидазолам > флунитразепам > диазепам.

Большинство бензодиазепинов в отличие от всех других седативно-гипнотических средств имеют специфический рецепторный антагонист - флумазенил. Он относится к группе имидобензодиазепинов. При структурном сходстве с основными бензодиазепинами фенильная группа у флумазенила замещена карбонильной.

Как конкурентный антагонист, флумазенил не вытесняет агонист из рецептора, а занимает рецептор в момент отделения от него агониста. В связи с тем что период связи лиганда с рецептором длится до нескольких секунд, происходит динамическое обновление связи рецептора с агонистом или антагонистом. Рецептор занимает тот лиганд, который имеет большее сродство с рецептором и чья концентрация выше. Аффинность флумазенила к бензодиазепиновому рецептору чрезвычайно высока и превышает таковую для агонистов, особенно диазепама. Концентрация лекарства в зоне рецептора определяется используемой дозой и скоростью его элиминации.

Влияние на мозговой кровоток

Степень уменьшения МК, метаболического ПМОа и снижение внутричерепного давления зависят от дозы бензодиазепина и уступают таковой для барбитуратов. Несмотря на легкое повышение РаСО2, бензодиазепины в индукционных дозах вызывают уменьшение МК, но соотношение МК и ПМО2 не изменяется.

Электроэнцефалографическая картина

Электроэнцефалографическая картина при бензодиазепиновой анестезии характеризуется появлением ритмической бета-активности. Не отмечается толерантность к эффектам бензодиазепинов на ЭЭГ. В отличие от барбитуратов и пропофола, мидазолам не вызывает изоэлектрической ЭЭГ.

При введении БД уменьшается амплитуда корковых ССВП, происходит укорочение латентности раннего потенциала и удлинение пиковой латентности. Мидазолам также уменьшает амплитуду пиков среднелатентных СВП мозга. Другими критериями глубины бензодиазепиновой анестезии могут служить регистрация BIS и индекса AAI™ ARX (усовершенствованный вариант обработки СВП).

Бензодиазепины в редких случаях провоцируют тошноту и рвоту. Приписываемое им некоторыми авторами антиэметическое действие невелико и скорее обусловлено эффектом седации.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

При изолированном использовании бензодиазепинов оказывают умеренное влияние на сердечно-сосудистую систему. И у здоровых субъектов, и у пациентов с заболеваниями сердца преобладающими изменениями гемодинамики является некоторое уменьшение АД вследствие снижения ОПСС. ЧСС, СВ и давление наполнения желудочков изменяются в меньшей степени.

Кроме того, по достижении равновесной концентрации лекарства в плазме дальнейшего снижения АД не происходит. Предполагается, что такое относительно мягкое действие на гемодинамику связано с сохранением защитных рефлекторных механизмов, хотя барорефлекс изменяется. Влияние на кровяное давление зависит от дозы лекарства и наиболее выражено у мидазолама. Но при этом даже в высоких дозах и у кардиохирургических пациентов гипотензия не бывает чрезмерной. Снижая пред- и постнагрузку у пациентов с застойной сердечной недостаточностью бензодиазепина могут даже увеличить СВ.

Ситуация меняется при комбинации бензодиазепинов с опиоидами. В этом случае снижение АД более значительное, чем для каждого лекарства, благодаря выраженному аддитивному эффекту. Не исключается, что подобный синергизм обусловлен снижением тонуса симпатической нервной системы. Более значимое угнетение гемодинамики наблюдается у пациентов с гиповолемией.

Бензодиазепины обладают незначительными анальгетическими свойствами и не предотвращают реакцию на травматичные манипуляции, в частности на интубацию трахеи. Наиболее оправдано в подобных этапах дополнительное использование опиоидов.

Влияние на дыхательную систему

Бензодиазепины оказывают на дыхание центральное действие и так же, как и большинство в/в анестетиков, повышают пороговый уровень углекислоты для стимуляции дыхательного центра. Результатом является уменьшение дыхательного объема (ДО) и минутного объема дыхания (МОД). Скорость развития депрессии дыхания и степень ее выраженности выше у мидазолама. Кроме того, более быстрое введение лекарства приводит к более быстрому развитию угнетения дыхания. Депрессия дыхания более выражена и длится дольше у пациентов с ХОБЛ. Лоразепам в меньшей степени, чем мидазолам и диазепам, угнетает дыхание, но в комбинации с опиоидами все бензодиазепины оказывают синергичное подавляющее действие на дыхательную систему. Бензодиазепины подавляют глотательный рефлекс и рефлекторную активность верхних дыхательных путей. Как и другие гипнотики, бензодиазепины могут вызывать остановку дыхания. Вероятность апноэ зависит от используемой дозы бензодиазепина и комбинации с другими лекарствами (опиоидами). Кроме того, частота и выраженность дыхательной депрессии увеличиваются при истощающих заболеваниях и у пациентов старческого возраста. Имеются данные о легком синергичном влиянии на дыхание мидазолама и местных анестетиков, введенных субарахноидально.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Бензодиазепины не оказывают неблагоприятного влияния на ЖКТ, в т.ч. при приеме внутрь и при ректальном введении (мидазолам). Они не вызывают индукцию ферментов печени.

Есть данные о снижении ночной секреции желудочного сока и замедлении моторики кишечника на фоне приема диазепама и мидазолама, но эти проявления вероятны при длительном приеме лекарства. В редких случаях при приеме бензодиазепина внутрь могут наблюдаться тошнота, рвота, икота, сухость во рту.

Влияние на эндокринный ответ

Есть данные о том, что бензодиазепины уменьшают уровень катехоламинов (кортизола). Это свойство не одинаково у всех бензодиазепинов. Считают, что повышенная способность алпразолама подавлять секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола способствует его выраженной эффективности в лечении депрессивных синдромов.

Влияние на нейромышечную передачу

Бензодиазепины не обладают прямым влиянием на нейромышечную передачу. Их миорелаксирующее действие осуществляется на уровне вставочных нейронов спинного мозга, а не на периферии. Однако выраженность вызываемой бензодиазепинами миорелаксации недостаточна для выполнения хирургических вмешательств. Бензодиазепины не определяют режим введения релаксантов, хотя могут в некоторой степени потенцировать их действие. В экспериментах на животных высокие дозы бензодиазепина подавляли проведение импульсов по нервно-мышечному соединению.

Другие эффекты

Бензодиазепины повышают первичный судорожный порог (важно при использовании местных анестетиков) и способны в некоторой степени защищать мозг от гипоксии.

Толерантность

Продолжительное назначение бензодиазепинов вызывает снижение их эффективности. Механизм развития толерантности понятен не полностью, но предполагается, что продолжительная экспозиция бензодиазепинов является причиной снижения связывания с ГАМКА-рецептором. Это объясняет потребность в использовании повышенных доз бензодиазепинов для анестезии пациентов, которые принимали их длительно.

Выраженная толерантность к бензодиазепинам типична для наркоманов. Можно ожидать ее появления у больных с ожогами, которым проводятся частые перевязки в условиях анестезии. В целом толерантность к бензодиазепинам менее вероятна, чем к барбитуратам.

Фармакокинетика

В соответствии с длительностью элиминации из организма бензодиазепины подразделяются на 3 группы. К лекарствам с длительным Т1/2 (> 24 ч) относятся хлордиазепоксид, диазепам, медазепам, нитразепам, феназепам, флуразепам, алпразолам. Среднюю продолжительность элиминации (Т1/2(3 от 5 до 24 ч) имеют оксазепам, лоразепам, флунитразепам. Наиболее короткий Т1/2 (

Бензодиазепины могут вводиться внутрь, ректально, в/м или в/в.

Все бензодиазепины являются жирорастворимыми соединениями. При приеме внутрь таблетированных форм они хорошо и полностью всасываются, преимущественно в двенадцатиперстной кишке. Их биодоступность составляет 70-90%. Мидазолам в виде инъекционного раствора хорошо всасывается из ЖКТ при приеме внутрь, что имеет значение в детской практике. Мидазолам быстро всасывается и при ректальном введении и в течение 30 мин достигает максимальной плазменной концентрации. Его биодоступность при этом пути введения приближается к 50%.

За исключением лоразепама и мидазолама, всасываемость бензодиазепинов из мышечной ткани неполная и неравномерная и из-за необходимости использовать растворитель связана с развитием местных реакций при в/м введении.

В практике анестезиологии и интенсивной терапии предпочтителен в/в путь введения бензодиазепина. Диазепам и лоразепам в воде нерастворимы. В качестве растворителя используется пропиленгликоль, который ответственен за местные реакции при введении лекарства. Имидазольное кольцо мидазолама придает ему стабильность в растворе, быстрый метаболизм, наибольшую жирорастворимость, а также растворимость в воде при низком рН. Мидазолам специально приготовляется в кислотном буфере с рН 3,5, т.к. раскрытие имидазольного кольца зависит от рН: при рН 4 (физиологические значения) кольцо закрывается и ЛС становится жирорастворимым. Водорастворимость мидазолама не требует использования органического растворителя, вызывающего боль при в/в введении и препятствующего всасыванию при в/м инъекции. В системном кровотоке бензодиазепины, за исключением флумазенила, выраженно связываются с белками плазмы (80-99%). Молекулы бензодиазепина относительно малы и обладают высокой жирорастворимостью при физиологическом рН. Это объясняет достаточно высокий объем распределения и их быстрый эффект на ЦНС. Максимальные концентрации лекарства (Стах) в системном кровотоке достигаются через 1-2 ч. Благодаря большей растворимости в жирах при в/в введении мидазолам и диазепам имеют более быстрое начало действия, чем лоразепам. Но скорость установления равновесной концентрации мидазолама в эффекторной зоне головного мозга значительно уступает таковому у тиопентала натрия и пропофола. Начало и продолжительность действия одиночной болюсной дозы бензодиазепина зависят от их растворимости в жирах.

Подобно началу действия, продолжительность эффекта также связана с жирорастворимостью и концентрацией лекарства в плазме. Связывание бензодиазепина с белками плазмы параллельно их растворимости в жирах, т.е. высокая жирорастворимость увеличивает связывание с белками. Высокая степень связывания с белками ограничивает эффективность гемодиализа при передозировке диазепама.

Длительный Т1/2 в фазе элиминации диазепама объясняется его большим объемом распределения и медленной экстракцией в печени. Более короткий по сравнению с диазепамом Т1/2 бета лоразепама объясняется его меньшей жирорастворимостью и меньшим объемом распределения. Несмотря на высокую жирорастворимость и большой объем распределения, мидазолам имеет самый короткий Т1/2 бета т.к. он с большей, чем у других бензодиазепинов, скоростью экстрагируется печенью.

Т1/2 бензодиазепина у детей (кроме младенцев) несколько короче. У пожилых и пациентов с нарушением функции печени (в т.ч. застойного характера) Т1/2 может значительно увеличиваться. Особенно существенно увеличение Т1/2 (до 6 раз даже для мидазолама) при высоких равновесных концентрациях бензодиазепина, создаваемых при постоянной инфузии с целью седации. Объем распределения повышен у пациентов с ожирением.

В начале ИК концентрация бензодиазепина в плазме снижается, а после окончания - увеличивается. Подобные изменения связаны е перераспределением состава жидкости из аппарата в ткани, изменением доли не связанной с белком фракции лекарства. В результате Т1/2 бензодиазепина после процедуры ИК удлиняется.

Элиминация бензодиазепинов во многом зависит от скорости биотрансформации, которая происходит в печени. Бензодиазепины метаболируются двумя главными путями: микросомальным окислением (N-деалкилирование, или алифатическое гидроксилирование) или связыванием (конъюгацией) с образованием более водорастворимых глюкуронидов. Преобладание одного из путей биотрансформации клинически важно, поскольку окислительные процессы могут изменяться под влиянием внешних факторов (например, возраста, заболеваний печени, действием других лекарств), а конъюгация от этих факторов менее зависима.

Благодаря наличию имидазольного кольца мидазолам окисляется быстрее других и имеет более значительный печеночный клиренс по сравнению с диазепамом. Возраст уменьшает, а курение увеличивает печеночный клиренс диазепама. Для мидазолама эти факторы не существенны, зато его клиренс увеличивается при злоупотреблении алкоголем. Угнетение функции окислительных ферментов (например, циметидином) уменьшает клиренс диазепама, но не влияет на превращение лоразепама. Печеночный клиренс мидазолама в 5 раз выше, чем лоразепама, и в 10 раз выше, чем диазепама. Печеночный клиренс мидазолама угнетается фентанилом, т.к. его метаболизм также связан с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Следует учитывать, что на активность ферментов влияют многие факторы, в т.ч. гипоксия, медиаторы воспаления, поэтому элиминация мидазолама у пациентов в ОРИТ становится слабо прогнозируемой. Имеются также данные о генетических расовых особенностях метаболизма бензодиазепина, в частности снижении печеночного клиренса диазепама у азиатов.

Метаболиты бензодиазепинов имеют различную фармакологическую активность и могут обусловливать продолжительный эффект при длительном применении. Лоразепам образует пять метаболитов, из которых только основной связывается с глюкуронидом, метаболически не активен и быстро выводится с мочой. Диазепам имеет три активных метаболита: десметилдиазепам, оксазепам и темазепам. Десметилдиазепам метаболизируется значительно дольше оксазепама и темазепама и лишь незначительно уступает силе диазепама. Его Т1/2 равен 80-100 часам, благодаря чему он определяет общую продолжительность действия диазепама. При приеме внутрь до 90% диазепама выводится почками в виде глюкуронидов, до 10% - с калом и только около 2% экскретируется с мочой в неизмененном виде. Флунитразепам окисляется до трех активных метаболитов, основным из которых является деметилфлунитразепам. Основной метаболит мидазолама альфа-гидроксиметилмидазолам (альфа-гидроксимидазолам) обладает 20-30% активностью предшественника. Он быстро конъюгируется и на 60-80% выводится с мочой в пределах суток. Два других метаболита обнаруживаются в незначительных количествах. У пациентов с нормальной функцией почек и печени значение метаболитов мидазолама невелико.

В связи с тем что изменение концентрации бензодиазепина в крови не соответствует кинетике первого порядка, при инфузионном способе их введения необходимо руководствоваться контекст-чувствительным Т1/2. Из рисунка понятно, что кумуляция диазепама такова, что после непродолжительной инфузии Т1/2 кратно увеличивается. Время прекращения эффекта может быть приблизительно предсказано только при инфузии мидазолама.

В последнее время изучаются возможности клинического применения двух агонистов бензодиазепиновых рецепторов - RO 48-6791 и RO 48-8684, которые имеют большие объем распределения и клиренс по сравнению с мидазоламом. Поэтому восстановление после анестезии происходит быстрее (примерно в 2 раза). Появление подобных лекарств приблизит бензодиазепины к пропофолу по скорости развития и окончания действия. В более отдаленной перспективе - создание бензодиазепинов, быстро метаболизируемых эстеразами крови.

Специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил способен растворяться и в жирах, и в воде, что позволяет выпускать его в виде водного раствора. Возможно, относительно низкая связь с белками плазмы способствует быстрому началу действия флумазенила. Флумазенил имеет наиболее короткий Т1/2 и самый высокий клиренс. Эта особенность фармакокинетики объясняет возможность реседации при относительно высокой дозе введенного агониста с большим T1/2- T1/2 более вариабелен у детей старше 1 года (от 20 до 75 мин), но в целом короче, чем у взрослых.

Флумазенил почти целиком метаболизируется в печени. Детали метаболизма еще недостаточно изучены. Считается, что метаболиты флумазенила (N-десметилфлумазенил, N-десметифлумазениловая кислота и флумазениловая кислота) образуют соответствующие глюкурониды, которые выводятся с мочой. Есть также данные о конечном метаболизме флумазенила до фармакологически нейтральной угольной кислоты. Суммарный клиренс флумазенила приближается к скорости печеночного кровотока. Его метаболизм и элиминация замедляются у пациентов с нарушением функции печени. Агонисты и антагонисты бензодиазепиновых рецепторов не влияют на фармакокинетику друг друга.

Противопоказанияк применению бензодиазепинов

Противопоказаниями к использованию бензодиазепинов являются индивидуальная непереносимость или повышенная чувствительность к компонентам лекарственной формы, в частности к пропиленгликолю. В анестезиологии большинство противопоказаний относительны. Ими являются миастения, тяжелая печеночно-почечная недостаточность, I триместр беременности, кормление грудью, закрытоугольная глаукома.

Противопоказанием к назначению антагониста бензадиазениновых рецепторов служит повышенная чувствительность к флумазенилу. Хотя нет убедительных подтверждений возникновения реакций отмены при его введении, флумазенил не рекомендуется применять в ситуациях, когда бензодиазепины используются при потенциально угрожающих жизни состояниях (например, эпилепсии, внутричерепной гипертензии, черепно-мозговой травме). Осторожно его следует применять в случаях смешанной передозировки препарата, когда бензодиазепины «прикрывают» токсическое действие других средств (например, циклических антидепрессантов).

Фактором, заметно ограничивающим использование флумазенила, является его дороговизна. Доступность лекарства может увеличить частоту использования бензодиазепинов, хотя не повлияет на их безопасность.

Переносимость и побочные эффекты

В целом бензодиазепины являются относительно безопасными лекарствами, например, по сравнению с барбитуратами. Наилучшей переносимостью отличается мидазолам.

Спектр и выраженность побочных эффектов бензодиазепинов зависит от цели, длительности использования и способов введения. При постоянном приеме типичны сонливость и утомляемость. При использовании бензодиазепинов с целью седации, индукции или поддержания анестезии они могут вызывать депрессию дыхания, выраженную и продолжительную послеоперационную амнезию, седацию. Эти остаточные эффекты могут быть устранены флумазенилом. Депрессия дыхания устраняется респираторной поддержкой и/или введением флумазенила. Депрессия кровообращения редко требует специфических мероприятий.

Значимыми побочными эффектами диазепама и лоразепама являются раздражение вен и отсроченный тромбофлебит, что связано с плохой водорастворимостью лекарства и использованием растворителей. По той же причине нельзя вводить нерастворимые в воде бензодиазепинов в артерию. По выраженности местнораздражающего действия бензодиазепинов располагаются в следующем порядке:

диазепам > лоразепам > флунитразепам > мидазолам. Уменьшить выраженность этого побочного эффекта можно путем достаточного разведения лекарства, введением препарата в крупные вены или снижением скорости введения лекарственного средства. Введение в состав лекарственной формы диазепама в качестве растворителя жировой эмульсии также снижает его раздражающее действие. Случайное внутриартериальное введение (в частности, флунитразепама) может привести к некрозу.

Важным преимуществом использования бензодиазепинов (особенно мидазолама) является малая вероятность аллергических реакций.

В редких случаях при применении бензодиазепинов возможны парадоксальные реакции (возбуждение, чрезмерная активность, агрессивность, судорожная готовность, галлюцинации, бессонница).

Бензодиазепины не оказывают эмбриотоксического, тератогенного или мутагенного воздействия. Все остальные токсические эффекты связаны с передозировкой.

Безопасность флумазенила превышает таковую ЛС-агонистов. Он хорошо переносится всеми возрастными группами пациентов, не обладает местнораздражающим действием. В дозах, в 10 раз превышающих рекомендуемые для клинического использования, он не вызывает агонистического эффекта. Флумазенил не вызывает токсических реакций у животных, хотя воздействие на плод человека не установлено.

Зависимость от бензодиазепинов и синдром отмены

Бензодиазепины даже в терапевтических дозах могут вызывать зависимость, что подтверждается появлением физических и психологических симптомов после снижения дозы или отмены лекарства. Симптомы зависимости могут формироваться через 6 месяцев и более употребления обычно назначаемых слабых бензодиазепинов. Выраженность проявлений зависимости и синдрома отмены значительно уступают таковым у других психотропных лекарств (например, у опиоидов и барбитуратов).

Симптомы отмены обычно проявляются раздражительностью, бессонницей, тремором, потерей аппетита, потливостью, спутанностью сознания. Сроки развития синдрома отмены соответствуют длительности Т1/2 лекарства. Обычно симптомы отмены появляются в течение 1-2 дней для короткодействующих и в течение 2-5 дней (иногда до нескольких недель) для длительно действующих лекарств. У пациентов с эпилепсией резкая отмена бензодиазепина может привести к приступам судорог.

Фармакологические эффекты флумазенила

Флумазенил обладает слабыми фармакологическими эффектами на ЦНС. Он не влияет на ЭЭГ и метаболизм в мозге. Порядок устранения эффектов бензодиазепина обратный порядку их наступления. Снотворное и седативное действие бензодиазепина после в/в введения устраняется быстро (в течение 1-2 мин).

Флумазенил не вызывает депрессии дыхания, не влияет на кровообращение даже в высоких дозах и у пациентов с ИБС. Чрезвычайно важно, что он не вызывает гипердинамии (как, например, налоксон) и не увеличивает уровень катехоламинов. Его воздействие на рецепторы бензодиазепинов селективно, поэтому он не устраняет аналгезию и депрессию дыхания, вызванные опиоидами, не изменяет МАК летучих анестетиков, не влияет на эффекты барбитуратов и этанола.

Взаимодействие

Бензодиазепины взаимодействуют с различными группами лекарств, которые используются как для обеспечения операции, так и с целью терапии основного и сопутствующих заболеваний.

Благоприятные сочетания

Совместное применение бензодиазепинов и других лекарств для анестезии во многом благоприятно, т.к. их синергизм позволяет уменьшать количество каждого лекарства в отдельности, а значит, уменьшить и их побочные эффекты. Кроме того, возможна существенная экономия дорогостоящих препаратов без ухудшения качества анестезии.

Зачастую использование диазепама для премедикации не обеспечивает желаемого эффекта. Поэтому его целесообразно комбинировать с другими лекарствами. Качество же премедикации во многом определяет количество вводимых индукционных агентов, а значит, и вероятность развития побочных эффектов.

Бензодиазепины сокращают потребность в опиоидах, барбитуратах, пропофоле. Они нивелируют неблагоприятные эффекты кетамина (психомиметические), гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК) и этомидата (миоклонии). Все это служит основанием для использования рациональных сочетаний указанных лекарств для проведения конндукции. На этапе поддержания анестезии подобные комбинации обеспечивают большую стабильность анестезии и также позволяют сократить время пробуждения. Мидазолам снижает МАК летучих анестетиков (в частности, галотана на 30%).

Сочетания, требующие особого внимания

Седативно-гипнотическое действие бензодиазепинов усиливается на фоне совместного применения лекарств, вызывающих угнетение ЦНС (других снотворных, седативных, противосудорожных лекарств, нейролептиков, антидепрессантов). Наркотические анальгетики и алкоголь, кроме того, усиливают депрессию дыхания и кровообращения (более выраженное снижение ОПСС и АД).

Элиминацию большинства бензодиазепинов и их активных метаболитов удлиняют некоторые ингибиторы ферментов печени (эритромицин, циметидин, омепразол, верапамил, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, флуконазол). При этом циметидин не изменяет метаболизм мидазолама, а другие препараты из указанных групп (например, ранитидин, нитрендипин) или циклоспорин не угнетают активности изоферментов цитохрома Р450. Вальпроат натрия вытесняет мидазолам из связи с белками плазмы и тем самым может усилить его эффекты. Аналептики, психостимуляторы и рифампицин могут уменьшать активность диазепама, ускоряя его метаболизм. Скополамин усиливает седацию и провоцирует галлюцинации при сочетании с лоразепамом.

Нежелательные сочетания

Диазепам нельзя смешивать в шприце с другими лекарствами (образует осадок). По той же причине мидазолам несовместим с щелочными растворами.

Предостережения

Несмотря на широкие границы безопасности бензодиазепинов, необходимо соблюдать определенные меры предосторожности, связанные со следующими факторами:

• возраст. Чувствительность пожилых пациентов к бензодиазепинам, как и к большинству других лекарств, выше, чем у молодых. Это объясняется большей чувствительностью рецепторов ЦНС, возрастными изменениями фармакокинетики бензодиазепинов (изменение связывания с белками, снижение печеночного кровотока, метаболизма и экскреции). Дозы бензодиазепинов для премедикации и анестезии поэтому должны быть значительно снижены. Возрастные изменения меньше влияют на глюкуронизацию, чем на окислительный путь метаболизма бензодиазепинов. Поэтому у пожилых предпочтительнее использовать мидазолам и лоразепам, подвергающиеся в печени глюкуронизации, а не диазепам, метаболизирующийся путем окисления. При назначении премедикации важно учитывать, что мидазолам у пожилых может быстро вызывать угнетение дыхания;
• длительность вмешательства. Различная продолжительность действия бензодиазепинов предполагает дифференцированный подход к их выбору при кратковременных вмешательствах (выбор в пользу мидазолама, особенно при диагностических процедурах) и заведомо длительных операциях (любые бензодиазепины), в т.ч. при предполагаемой продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ);
• сопутствующие заболевания органов дыхания. Угнетение дыхания при назначении бензодиазепинов пациентам с ХОБЛ более выражено по степени и продолжительности, особенно при сочетанном применении с опиоидами. Требует осторожности назначение бензодиазепинов в составе премедикации у пациентов с синдромом ночного апноэ;
• сопутствующие заболевания печени. В силу того, что бензодиазепины практически полностью биотрансформируются в печени, выраженное нарушение функции микросомальных ферментных систем и снижение печеночного кровотока (например, при циррозе) замедляет метаболизм лекарства (окисление, но не глюкуронизацию). Кроме того, увеличиваются доля свободной фракции бензодиазепинов в плазме объем распределения лекарства. Т1/2 диазепама может увеличиваться в 5 раз. Усиливается и пролонгируется в основном седативный эффект бензодиазепинов. Следует также учитывать, что если однократное болюсное введение бензодиазепинов не сопровождается значимыми изменениями фармакокинетики, то при повторных введениях или продолжительной инфузии эти фармакокинетические изменения могут проявиться клинически. У пациентов, злоупотребляющих алкоголем и наркотиками, возможно развитие толерантности к бензодиазепинам и появление парадоксальных реакций возбуждения. Напротив, у лиц, находящихся в состоянии опьянения, наиболее вероятно усиление эффекта препарата;
• заболевания почек, сопровождающиеся гиперпротеинурией, повышают свободную фракциию бензодиазепинов и таким образом могут усиливать их эффект. Это является основанием для титрования дозы лекарства до желаемого эффекта. При почечной недостаточности длительное использование бензодиазепинов, как правило, приводит к кумуляции препарата и их активных метаболитов. Поэтому с увеличением продолжительности седации общая вводимая доза должна быть уменьшена и режим дозирования должен быть изменен. На Т1/2, объем распределения и почечный клиренс мидазолама почечная недостаточность не влияет;
• обезболивание в родах, влияние на плод. Мидазолам и флунитразепам проникают через плаценту, а также в малых количествах обнаруживаются в материнском молоке. Поэтому не рекомендуется их применение в I триместре беременности и использование в высоких дозах во время родов, а также во время кормления грудью;
• внутричерепная патология. Угнетение дыхания под действием бензодиазепинов с развитием гиперкапнии приводит к расширению сосудов головного мозга и повышению ВЧД, чего не рекомендуется допускать у пациентов с внутричерепными объемными образованиями;
• анестезия в амбулаторных условиях.

При использовании бензодиазепинов для анестезии в условиях поликлиники следует внимательно оценивать критерии безопасной выписки и рекомендовать пациентам воздержаться от управления транспортным средством.

Важно знать!

Бензодиазепины относятся к тем лекарственным средствам, которые особенно широко применяют повсюду в мире. Главным образом их используют для лечения тревожных расстройств и инсомнии. Несмотря на широкое применение, целенаправленное злоупотребление бензодиазепинами встречается сравнительно редко. На сегодняшний день существуют противоречивые данные о развитии толерантности

Препараты из списка бензодиазепинов чаще всего назначают лицам, страдающим паническими атаками. Препараты эффективно избавляют от симптомов страха, тревоги, дисбаланса вегетативной функции. Основным недостатком такого лекарства является привыкание к нему, а это означает развитие зависимости.

Общие сведения о бензодиазепинах

Бензодиазепины относятся к классу психоактивных веществ, угнетающих функции нервной системы. Данные медикаменты обладают седативным, снотворными и противосудорожными эффектами. Большая часть препаратов бензодиазепинового ряда относится к транквилизаторам, но входит в общую группу депрессантов нервной системы.

Лекарственные средства данного класса применяются для лечения:

• бессонницы;
• эпилепсии;
• ГТР (генерализованное тревожное расстройство);
• мышечных спазмов;
• алкогольной или наркотической абстиненции.

Согласно проведенным исследованиям, бензодиазепины вызывают зависимость у пациентов. При длительном приеме препарата у человека повреждаются клетки головного мозга. Аналогичный эффект наблюдается после злоупотребления алкоголем. Поскольку действие медикаментозного средства имеет схожесть с наркотиком, в аптеках бензодиазепины отпускаются только по рецепту.

Препараты бензодиазепиновой группы более эффективны при краткосрочном лечении ГТР, терапевтическое действие медикамента снижается во время длительного его приема. Бензодиазепины при ГТР необходимо принимать совместно с антидепрессантами и проведением психотерапевтических сеансов.

Фармакологические свойства и механизм действия

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда оказывают воздействие на особые рецепторы головного мозга (называемые ГАМК-рецепторами), вместе с тем повышают совместимость гамма-масляной кислоты с нейронами. Следствием становится подавление возбудимости нервных клеток, уменьшается взаимодействие между ними, что проявляется в тормозящем эффекте на многие функции мозга.

Активация препаратом различных типов ГАМК-рецепторов в отделах мозга способствует развитию не только терапевтического действия бензодиазепинов, но и появлению некоторых других эффектов. Отдельный вид ГАМК-рецепторов был назван бензодиазепиновым, поскольку после связывания с ним возникает чувство эйфории и приятные ощущения, которые ожидают наркоманы после приема психоактивного вещества.

Эффект препарата во многом зависит от применяемой дозы. Медикамент обладает седативным, миорелаксирующим и гипнотическим свойствами. Чаще всего наркозависимые люди употребляют удвоенную дозу препарата, значительно превышающую рекомендуемую, что приводит не только к достижению ими желаемого результата, но и становится причиной передозировки.

После перорального применения вещество быстро всасывается ЖКТ. После внутривенной инфузии действие лекарственного средства быстро распространяется на мозг и ЦНС.

Список лекарственных средств

Бензодиазепины нашли широкое применение как в неврологии, так и в других сферах медицины. Список лекарственных средств бензодиазепинового ряда достаточно многочислен и делится на 3 категории: препараты со снотворным, противосудорожным, противотревожным действием.

В группу медикаментов, предназначенных для борьбы с бессонницей, входят:

• Лопразолам.

Бензодиазепины обладают выраженной противосудорожной активностью, поэтому их часто используют во время лечения эпилепсии. К категории препаратов с противосудорожным эффектом относятся:

• Клоразепат.

Бензодиазепины, снижающие чувство тревоги, не предназначены для длительного курса лечения. Такие лекарства применяют для краткосрочного купирования приступов беспокойства. К ним следует отнести:

• Празепам.
• Медазепам.

Использование препарата в психотерапии

Транквилизаторы бензодиазепиновой группы обладают множеством свойств, способных устранить тяжелые психические состояния и заболевания средней тяжести. После приема медикамента наблюдаются следующие эффекты:

• снотворный;
• снижающий тревожность;
• седативный;
• расслабляющий мышцы;
• противосудорожный;
• амнестический.

Препараты, входящие в группу депрессантов ЦНС, имеют различные показания к использованию. Среди них следует отметить тревожное и паническое состояния, судорожный синдром, бессонницу. Обычно медикаменты, угнетающие нервную систему, переносятся пациентом хорошо. Но во время продолжительного лечения бензодиазепинами отмечается снижение их эффективности. После прекращения приема нередко развивается абстиненция. Если неправильно или достаточно долго применять транквилизаторы, у больного может возникнуть затяжная депрессия, тревожность.

Появление зависимости

Вероятность появления зависимости от бензодиазепинов существует даже при приеме рекомендованных доз, но на протяжении длительного периода. Исследования показали, что препараты данного ряда провоцируют развитие психической и физической зависимости. Синдром отмены обычно приносит больше неприятных ощущений и длится дольше, чем абстиненция от наркотических веществ.

Зависимость у пациентов развивается примерно спустя 4–6 месяцев после приема терапевтических доз медикамента. Но мало кто из пациентов становится наркоманом, если не имеет цели получить удовольствие от применения лекарственного средства.

У людей, использующих повышенные дозы бензодиазепинов, пристрастие к ним возникает в течение 2–3 месяцев.

Побочные явления

По сравнению с барбитуратами, препараты, относящиеся к бензодиазепиновой группе, являются относительно безопасными. Выраженность побочных реакций зависит от цели, длительности применения, а также от способа введения медикаментозного средства.

Побочные явления связаны с расслаблением мышц и седативным эффектом. К ним относятся нижеперечисленные реакции:

• снижение координации;
• повышенная сонливость;
• спутанность сознания;
• появление проблем с эрекцией и угнетение либидо;
• угнетение дыхания;
• расплывчатость зрения;
• расстройство самовосприятия;
• состояние блаженства;
• снижение уровня концентрации внимания.

Были зафиксированы случаи, когда после начала применения бензодиазепинов, у пациента развивались парадоксальные реакции:

• агрессивное поведение;
• повышение интенсивности судорожного синдрома;
• сильная раздражительность;
• жестокость;
• наличие у больного суицидальных мыслей.

Отравление и симптомы передозировки

Если случается передозировка препаратом, то в редких случаях она заканчивается летальным исходом (примерно в 3% случаев при сильном отравлении). Но при совместном приеме бензодиазепинов с алкоголем или наркотическими веществами риск смерти существенно возрастает.

Передозировка сопровождается такими симптомами:

Передозировка 0т бензодиазепинов

• слабый или, напротив, учащенный пульс;
• повышенное потоотделение;
• липкость кожи;
• изменение размеров зрачков;
• поверхностное дыхание;
• спутанное сознание;
• коматозное состояние.

Нельзя резко прекращать принимать препарат, поскольку могут возникнуть серьезные проблемы для кровеносной системы.

Меры по устранению передозировки

При интоксикации острого характера необходимо применить препарат Флумазенил, который подавляет действие бензодиазепинов и уменьшает риск развития серьезных осложнений. Но людям, имеющим зависимость от психоактивных веществ, использование указанного медикамента противопоказано, поскольку существует вероятность развития более тяжелых побочных реакций.

Препараты бензодиазепинового ряда - это лекарства, назначаемые при заболеваниях психоэмоционального характера. Свое название они берут от химического наименования основного действующего вещества - 5-арил-1,4 -бензодиазепина. Причем к этой группе лекарственных средств могут относиться не только препараты с таким химическим составом, но и медикаменты на основе его производных, демонстрирующие не меньшую эффективность в лечении.

Показать всё

Фармакологические свойства

Бензодиазепины действуют в организме за счет увеличения количества гамма-аминомасляной кислоты в мозгу и снижения возбудимости нейронов. Это позволяет уменьшить взаимодействие между нейронами, что проявляется в успокаивающем эффекте на многие функции головного мозга.

Некоторые из препаратов выводятся из организма наполовину в течение полусуток, другие оказывают длительное влияние и сохраняются неделями:

• удаляются из организма наполовину за 12 часов: триазолам, бротизолам, мидазолам;
• выводятся за 40 часов: темазепам, лоразепам, эстазолам, нитразепам, клоназепам, флунитразепам;
• в период до 250 часов: диазепам, флуразепам, клоразепат.

В списке приведены названия не препаратов, а действующих веществ.

Торговые названия препаратов

Список препаратов на основе производных бензодиазепина многочисленный. Наибольшее применение получили:

• Алзолам;
• Алпрокс;
• Апаурин;
• Бромидем;
• Грандаксин;
• Диазепам;
• Ксанакс;
• Лорафен;
• Мезапам;
• Нозепам;
• Оксазепам;
• Реланиум;
• Седуксен;
• Сибазон;
• Тазепам;
• Хелекс;
• Элениум.

Многие препараты, проявляющие антидепрессивную и противотревожную активность, нередко путают с бензодиазепинами. Например, Атаракс не относится к ним, а причисляется к анксиолитикам – противотревожным средствам, гистаминоблокаторам. Несмотря на схожесть действия в некоторых эффектах, это препараты разных фармакологических групп.

Большинство бенздиазепинов отпускаются по назначению врача, так как имеют выраженные транквилизирующие свойства. Препараты без рецептов с аналогичным действием, можно подобрать в других фармакологических группах, но с участием специалиста.



Препараты СИОЗС - как действуют, свойства, перечень средств

Место бензодиазепинов в медицине

Препараты бензодиазепинового ряда используются в нескольких медицинских направлениях из-за того, что их основное седативное действие устраняет нежелательную симптоматику при многих заболеваниях. Каждый из препаратов имеет собственное торговое название и отдельное действующее вещество, но все они относятся к одному химическому ряду соединений, потому объединены в группы.

Среди направлений применения выделяют:

• Общую анестезиологию. Бензодиазепины лучше нейролептиков и барбитуратов справляются с задачами премедикации, во время которой пациента готовят к операциям.
• Местную анестезиологию. При проведении вмешательств под таким наркозом бензодиазепины оказывают успокоительное действие, повышают судорожный порог.
• Неврологию. Препараты этой группы способны защищать мозг от недостатка поступления кислорода и применяются в критических состояниях.
• Психотерапию. Бензодиазепины активно используются в лечении психических заболеваний различной тяжести.

Наиболее широкий спектр применения именно в психиатрии. Несмотря на безопасность использования бензодиазепинов короткими курсами, возможны парадоксальные реакции. Таковыми называют проявления, обратные желаемым эффектам. Например, бензодиазепины назначают от депрессии, а в ответ на лечение заболевание усугубилось.



Применение в психотерапии

Бензодиазепины обладают целым рядом свойств, которые позволяют бороться с тяжелыми психическими состояниями и патологиями средней тяжести. Основные эффекты приема:

• седативный;
• снотворный;
• анксиолитический (противотревожный);
• противосудорожный;
• амнестический;
• миорелаксирующий (расслабляющий мышцы).

Бензодиазепины могут применяться по различным показаниям, среди которых тревожность, бессонница, паника, судороги. В большинстве случаев препараты переносятся хорошо, но при длительном лечении может снижаться их эффективность и развиваться абстинентный синдром после прекращения применения.

Последствием долгосрочного или неадекватного использования бензодиазепинов является затяжная депрессия и тревожность.

Паническое расстройство

Препараты бензодиазепинового ряда часто используются для лечения тревоги при панических атаках из-за быстрого наступления успокоительного эффекта. Мнения ведущих американских психотерапевтов на этот счет разнятся. Некоторые считают, что в лечении панических расстройств более эффективны антидепрессанты. Но на начальных стадиях патологии бензодиазепины также назначаются.

Преимуществом препаратов перед антидепрессантами в борьбе с паническим расстройством является быстрое наступление успокоительного эффекта. Недостаток один – возможность развития зависимости.

Американская психиатрическая ассоциация не рекомендует препараты бензодиазепинов пациентам с депрессией или при злоупотреблении психоактивных веществ. Для достижения эффективности лечения основную терапию проводят антидепрессантами, методами психотерапии, а эти средства применяют ситуативно – при очередном приступе паники.

Генерализованное тревожное расстройство

Препараты бензодиазепинового ряда эффективны для управления симптоматикой генерализованного тревожного расстройства (ГТР), которая значительно снижает качество жизни больных. Практика такого лечения известна по всему миру, поэтому существует определенный свод правил терапии ГТР этими средствами:

• подходят только для краткосрочного использования;
• применяются для устранения симптомов, но не для лечения патологии;
• назначаются не более чем на месяц регулярного приема;
• постепенно отменяются без резкого сокращения доз.

Бензодиазепины при ГТР назначаются в сочетании с антидепрессантами и проведением психотерапевтического лечения.

Бессонница

Препараты этой группы удобны для использования при краткосрочном лечении бессонницы. Длительность применения также не должна превышать четырех недель. Действие бензодиазепинов при бессоннице:

• устраняют навязчивые мысли, мешающие спать;
• сокращают время засыпания;
• восстанавливают физиологическую структуру сна;
• продлевают время отдыха;
• восстанавливают глубину сна.

Среди недостатков применения при бессоннице – возможность привыкания, в результате которого пациент не сможет уснуть без препаратов после отмены бензодиазепинов.

Судороги

Длительные эпилептические судорожные припадки – это тяжелое состояние, которое требует немедленной помощи. Его купируют введением бензодиазепинов быстрого действия, которые проявляют сильный эффект. В условиях стационара препараты используются внутривенно. Если приступы настигают больного дома, применяют средства в пероральной и ректальной формах.

При продолжительном лечении эпилепсии бензодиазепинами может усиливаться остаточный эффект – сонливость, слабость. В дальнейшем действие препаратов может снижаться из-за развития толерантности. Это означает, что применение средств становится привычным для организма, он больше не реагирует изменением состояния.

Прекращение лечения эпилепсии бензодиазепинами требует особенной осторожности, так как после резкой отмены препаратов могут развиваться судороги.

Алкогольная зависимость

Препараты этой группы предпочтительны при алкогольной детоксикации, особенно в тех группах пациентов, которые имеют мотивацию прекратить пить. В случае длительного приема могут развиваться судорожные эффекты.

Бензодиазепины способны предотвращать синдром отказа от спиртного, поэтому применяются и в качестве профилактики острых припадков алкогольной зависимости. Преимуществом препаратов является и тот факт, что типичная для пациентов агрессия и нестабильность также устраняются этими средствами.

Прочие показания

Препараты бензодиазепинового ряда применяются и при других показаниях благодаря широкому диапазону действий. Среди них:

• успокоение пациентов в состоянии стресса или в реанимации на искусственной вентиляции легких;
• снижение тревожности перед операцией, устранение фобии перед определенными врачами, например, перед стоматологом, хирургом;
• снятие мышечных спазмов в течение короткого промежутка времени;
• лечение острой паники, вызванной отравлением галлюциногенами;
• неотложная помощь при психозах, мании, шизофрении;
• лечение синдрома беспокойных ног, обсессивно-компульсивного расстройства;
• устранение негативных последствий электросудорожной терапии.

Если врач назначил препарат из группы бензодиазепинов, не нужно причислять себя к тяжело больным – эти препараты одинаково эффективны как при умеренных состояниях, так и при серьезных.

Нежелательные реакции

Побочные эффекты бензодиазепинов связаны с мышечным расслаблением и седативным действиями. К ним относят следующие:

• снижение концентрации внимания;
• сонливость;
• головокружение;
• снижение координации;
• проблемы с эрекцией и уменьшение либидо;
• гипотония и угнетение дыхания – чаще при внутривенном введении;
• спутанность сознания;
• эйфория;
• расплывчатость зрения;
• ночные кошмары;
• деперсонализация.

В некоторых случаях описывают проявление высокой токсичности для печени, но этот эффект является исключением, а не правилом. Другим последствием применения может стать снижение водительских навыков, что опасно высокой вероятностью дорожно-транспортных происшествий, поэтому на время лечения управление автомобилем противопоказано.

Парадоксальные эффекты

Первое время после начала лечения бензодиазепинами могут развиваться парадоксальные реакции – в течение 3-5 дней. К ним относят:

• усиление судорожности;
• жестокость;
• агрессия;
• раздражительность;
• переменчивость;
• суицидальные мысли и поведение.

Частота возникновения этих реакций не превышает одного процента, но перед началом лечения близкие больного должны быть уведомлены о возможности парадоксальных эффектов. Они также могут развиваться на фоне длительного бесконтрольного применения бензодиазепинов.

Долгосрочные явления

Долгосрочные эффекты лечения бензодиазепинами могут включать когнитивные расстройства и проблемы поведения. К основным относят:

• трудности при попытках конструктивно мыслить;
• социофобию;
• потерю сексуального желания;
• утрату интереса к хобби и досугу;
• неспособность выразить эмоции;
• изменение в восприятии себя и окружающего мира.

Проявление долгосрочных нежелательных эффектов также наблюдается не у всех пациентов и нередко является результатом неадекватной схемы лечения или применения без наблюдения врача.

Синдром отмены

Зависимость от бензодиазепинов – основная проблема, связанная с их применением в лечении. Толерантностью к препарату называют снижение его эффективности как снотворного, успокоительного и противотревожного средства, несмотря на то что пациент принимает те же дозировки. Это индивидуальный параметр, поэтому во время клинических испытаний бензодиазепинов обнаруживалось и сохранение эффективности даже в течение полугода использования.

Нарушения памяти после лечения препаратами – неподтвержденные предположения. Максимально длительная и только частичная ее потеря наблюдалась в течение полутора часов после введения высоких доз внутривенно.

Резкое снижение количества может приводить к развитию синдрома отмены, или абстиненции. При этом наблюдается резкое возвращение тех состояний, от которых назначались бензодиазепины, но в больших масштабах. При синдроме абстиненции старые симптомы не возникают, но появляются новые. Например, вылечив тревожность и резко прекратив применение бензодиазепинов, человек впадает в депрессию и не может уснуть по ночам.

Симптомы абстиненции

Наиболее частыми симптомами, указывающими на абстинентный синдром, являются:

• бессонница;
• проблемы с пищеварением;
• дрожание конечностей;
• потливость;
• раздражительность;
• спазмы мышц;
• депрессия;
• суицидальные мысли;
• судороги.

Тяжелая симптоматика развивается после слишком быстрого прекращения лечения. Признаки могут проявляться и при постепенном снижении дозировки. В таком случае в течение нескольких дней снова принимают предыдущее количество лекарства, а затем сокращают его с меньшей разницей.

Тяжелые абстинентные синдромы могут сохраняться год и более. В этом случае эффекты, которые они вызывают, требуют медикаментозной коррекции препаратами других групп. Чаще всего в течение первых двух месяцев симптоматика стихает и притупляется.

Передозировка

Бензодиазепины более безопасны, чем предшествующие им барбитураты. Сами по себе они редко вызывают тяжелые передозировки. Но есть опасные их сочетания, которые могут обернуться для организма как минимум отравлением.

Одновременный прием бензодиазепинов с опиатами, алкоголем и трициклическими антидепрессантами сильно повышают их токсическое воздействие на организм.

Люди пожилого возраста более чувствительны к нежелательным реакциям, поэтому иногда получают передозировку даже при длительном применении в стандартных количествах.

Симптомы превышения нормы:

• сонливость;
• невнятность речи;
• снижение сухожильных рефлексов;
• угнетение процесса дыхания;
• снижение артериального давления;
• коматозное состояние.

При передозировке применяют антидот – флумазенил, который при единоразовом превышении препаратов показал высокую эффективность, но также имеет ряд серьезных противопоказаний, например, низкий судорожный порог, аритмия, длительное лечение бензодиазепинами, пожилой возраст и другие.

При обнаружении симптомов требуется немедленно обратиться за медицинской помощью. Предпринимать самостоятельные попытки устранения передозировки нельзя.

Противопоказания

Противопоказания связаны с расслабляющим действием бензодиазепинов на мышцы. К их числу относят:

• миастению;
• ночное апноэ;
• бронхит;
• расстройства личности;
• хронический обструктивный бронхит легких;
• умственную отсталость;
• клиническую тяжелую депрессию;
• злоупотребление алкоголем, барбитуратами и опиоидами.

Перед началом применения необходимо оповестить врача обо всех принимаемых препаратах и предъявить медицинскую карту, чтобы специалист исследовал картину болезни и предотвратил применение бензодиазепинов, обнаружив противопоказания.

При беременности и в детском возрасте

Применение бензодиазепинов в третьем триместре может привести к низкой температуре тела у плода и малой его подвижности. Иногда это сказывается затруднениями дыхания у детей и проблемами во время кормления – притупляется сосательный рефлекс. Диагностировать состояние ребенка сразу трудно, так как побочные реакции могут развиваться даже спустя 3 недели после рождения.

Применять бензодиазепины при беременности необходимо только в условиях стационара под тщательным наблюдением врача.

Некоторые представители средств этой группы применяются для лечения детей только в форме ректальных свеч. В них используются низкие дозировки и более безопасные бензодиазепины. Назначать их должен лечащий врач и тщательно контролировать прогресс терапии.

Заключение

Бензодиазепины – это большая группа лекарственных средств с широким спектром действия на центральную нервную систему человека. Правильно подобранные дозировки и адекватные курсы лечения позволяют добиться хороших результатов и закрепить их.

Самостоятельное применение чревато развитием абстинентного синдрома, побочными реакциями и ухудшением самочувствия.

Бензодиазепины используются в основном для премедикации, анксиолизиса, амнезии и . В настоящее время, в большинстве стран Европы и США в анестезиологии используют три агониста бензодиазепиновых рецепторов: мидазолам, диазепам и лоразепам .

Диазепам (реланиум, сибазон, релиум ) был синтезирован Sternbach в 1959 г. в процессе поиска нового и лучшего препарата в анестезиологии. Впервые он был описан для использования в качестве внутривенного анестетика для индукции в 1965 году.

Водорастворимый бензодиазепин мидазолам (дормикум ) является наиболее часто внутривенно вводимым препаратом в анестезиологии из-за быстрого начала и окончания его действия и отсутствия активных метаболитов по сравнению с другими бензодиазепинами (например, диазепамом). Наступление эффекта мидазолама (дормикума) медленнее, чем у , а восстановление сознания, особенно при использовании в больших дозах или при длительной инфузии, значительно медленнее, чем у пропофола или тиопентала. Бензодиазепины действуют через ГАМК-рецепторы. Флумазенил является специфическим антагонистом бензодиазепинов. Он может быть использован для устранения седативного эффекта бензодиазепинов. Бензодиазепины обычно незначительно снижают артериальное давление и в умеренной степени угнетают дыхание. Внутривенная доза мидазолама (дормикума ) для анксиолизиса и составляет 0,015–0,03 мг/кг с повторным введением через 30–60 мин .

Три препарата группы бензодиазепинов , используемые для анестезии, классифицируются как препараты короткого действия (мидазолам) , средней продолжительности (лоразепам ) и длительного действия (диазепам ), в соответствии с их метаболизмом и плазменным клиренсом. Все бензодиазепины оказывают снотворное, седативное, анксиолитическое, амнестическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие . Препараты различаются по своей активности и эффективности в отношении каждого из фармакодинамических действий.

Фармакология бензодиазепинов

Механизм действия бензодиазепин о в достаточно хорошо изучен. Седативный эффект, антероградная амнезия и противосудорожные свойства опосредованы α1-рецепторами , анксиолизис и миорелаксация опосредованы α2- ГАМК А -рецепторами. Бензодиазепиновые рецепторы обнаружены в высокой плотности в обонятельной луковице, коре головного мозга, мозжечке, гиппокампе, черной субстанции и нижних буграх, в более низкой плотности находятся в полосатом теле, стволе мозга и спинном мозге.

Длительное применение бензодиазепинов приводит к развитию устойчивости, которая определяется как снижение эффективности препарата в течение времени. Хотя механизм хронической толерантности до конца не ясен , вероятно, что долгосрочное воздействие бензодиазепинов вызывает снижение функции и связывания с рецептором (т.е. подавление ГАМК А -рецептор-бензодиазепинового комплекса).

Начало и продолжительность действия после болюсного внутривенного введения бензодиазепинов зависит от жирорастворимости препарата, что, вероятно, объясняет различия в начале и продолжительности действия мидазолама, диазепама и лоразепама. Мидазолам и диазепам характеризуются более быстрым началом действия (обычно в пределах 30-60 с), чем лоразепам (от 60 до 120 с).

Действие бензодиазепинов на дыхательную систему

Бензодиазепины, подобно большинству внутривенных анестетиков, вызывают дозозависимое угнетение дыхания . Апноэ при применении бензодиазепинов зависит от дозы. Частота апноэ после применения или мидазолама одинакова. В клинических испытаниях мидазолама апноэ наблюдалось у 20% пациентов из 1130, получавших мидазолам для индукции, и у 27% пациентов из 580, получавших . Апноэ чаще развивается при совместном использовании с опиоидами. Пожилой возраст, кахексия, а также применение препаратов, угнетающих дыхание, также повышают вероятность развития апноэ.

Действие бензодиазепинов на центральную нервную систему

Бензодиазепины в зависимости от дозы уменьшают мозговой кровоток. У здоровых добровольцев мидазолам в дозе 0,15 мг/кг вызывает сон и снижает мозговой кровоток на 34%, несмотря на некоторое увеличение РаСО 2 от 34 до 39 мм рт. ст. Противорвотные эффекты бензодиазепинов не выявлены.

Действие бензодиазепинов на сердечно-сосудистую систему

Бензодиазепины, используемые в анестезиологии, слабо влияют на гемодинамику. Преобладающим гемодинамическим эффектом является незначительное снижение артериального давления в результате снижения системного сосудистого сопротивления. Механизм, посредством которого бензодиазепины в поддерживающих дозах обеспечивают стабильность гемодинамики, предполагает сохранение гомеостатических рефлекторных механизмов, но имеются доказательства того, что барорефлексы нарушаются в результате применения мидазолама и диазепама. Мидазолам вызывает несколько большее снижение артериального давления в сравнении с другими бензодиазепинами, но гипотензивный эффект минимален и примерно сходен с . Несмотря на гипотензию, мидазолам даже в дозах 0,2 мг/кг является безопасным и эффективным для индукции анестезии даже у пациентов с выраженным стенозом аорты.

Бензодиазепины используются с седативной целью в составе предоперационной премедикации, интраоперационно во время регионарной и местной анестезии в послеоперационном периоде. Седация, амнезия и повышение судорожного порога для местного анестетика - желательные эффекты бензодиазепинов.

в течение более длительного времени , например, в отделении интенсивной терапии, также осуществляется бензодиазепинами. Продленная инфузия приводит к накоплению препарата, а в случае мидазолама - к значительным концентрациям активного метаболита. Основными преимуществами являются амнезия и стабильность гемодинамики, а недостатком по сравнению с является несколько более длительное прекращение эффекта после окончания инфузии.

Применение и дозировка внутривенных бензодиазепинов

Бензодиазепины - слабые аналгетики и должны использоваться с другими анестетиками для обеспечения адекватного обезболивания, однако во время общей анестезии бензодиазепины обеспечивают седацию и амнезию. Мидазолам – препарат выбора из бензодиазепинов для индукции в анестезию. Когда мидазолам используется в рекомедуемых дозировках, индукция происходит медленнее, чем с , но амнезия более надежна. Многочисленные факторы влияют на быстроту действия мидазолама и других бензодиазепинов при их использовании для индукции общей анестезии, в том числе доза, скорость введения, уровень премедикации,возраст, а также одновременное применение других анестетиков.

	Мидозалам	Диазепам	Лоразепам
Премедикация	5 мг в/м	10 мг в/м
Индукция	0,05-0,15 мг/кг	0,3-0,5 мг/кг	0,1 мг/кг
Поддержание анестезии	0,05 мг/кг	0,1 мг/кг	0,02 мг/кг
Седация	0,5-1 мг повторно 0,07 мг/кг в/м	2 мг повторно	0,25 мг повторно

Побочные эффекты бензодиазепинов

Бензодиазепины не обладают аллергенным эффектом и не подавляют функцию надпочечников. Главной проблемой при использовании мидазолама является депрессия дыхания. Основными побочными эффектами лоразепама и диазепама в дополнение к угнетению дыхания являются раздражение вен и тромбофлебит, проблемы, связанные с нерастворимостью в воде и необходимостью растворителя.

Злоупотребление, формирующееся при регулярном приёме препаратов группы бензодиазепинов, приводит к наркотической (токсикоманической) зависимости. Эти психоактивные вещества имеют общее сходное структурное химическое строение.

Каждому средству этого класса медикаментов в разной степени свойственны следующие эффекты:

• седативный (успокаивающий, транквилизирующий);
• снотворный;
• анксиолитический (устраняющий тревожность);
• миорелаксирующий (убирающий чрезмерное мышечное напряжение, как поперечнополосатой, так и гладкой мускулатуры);
• противосудорожный.

При их употреблении возникает своеобразное психическое состояние, сродни алкогольному, или опьянению . Именно оно является причиной, по которой принимающий без особой надобности бензодиазепины человек старается вновь и вновь добиться этих ощущений. Если приём препаратов идёт не по назначению врача и без контроля, то при превышении определённого терапевтического интервала времени возникает психическая и физическая тяга к лекарству.

Обратите внимание : формирующееся привыкание (отсутствие ожидаемого эффекта от привычных доз) приводит к приёму увеличенного количества бензодиазепинов.

Общие данные о бензодиазепинах

Классификация препаратов этого ряда достаточно объёмная, но наша задача несколько другая – рассмотреть развитие болезненного злоупотребления этими средствами. Отметим лишь, что бензодиазепины бывают трёх видов: короткого, среднего и длительного действия.

История появлений первого бензодиазепина – Хлордиазепоксида (Либриума) начинается с 1955 года на основании экспериментальных работ Л. Стернбаха. Спустя 4 года был синтезирован следующий препарат – Диазепам . Благодаря своему положительному влиянию новая группа веществ стала активно использоваться во многих областях медицины. Но уже к 80-м годам XX века медики всеръёз столкнулись с массовым развитием злоупотреблений бензодиазепинами. Стало ясно, что препараты требуют особого контроля при назначении. Несмотря на продолжающиеся работы по нахождению новых видов лекарств этой группы, которые не будут вызывать зависимости, проблема остаётся на том же уровне.

Список бензодиазепинов и стандартная дозировка приведены в таблице:

Наркотический эффект бензодиазепинов основан на изменении качества гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), усилении её влияния на нейроны, приводящее к противотревожному и успокаивающему эффектам.

Когда применяются бензодиазепины, особенности эффектов

Препараты назначают при лечении психических нарушений на фоне при хроническом алкоголизме, для предупреждения и смягчения , в практике лечения . Особенно эти лекарства эффективны для устранения , тревожных состояний, нарушений сна.

Следует помнить, что при беременности, кормлении грудью и в пожилом возрасте бензодиазепины дают нежелательное действие намного чаще, чем у других категорий людей.

Парадоксальные реакции и побочные эффекты

В некоторых случаях на фоне приёма, вместо ожидаемого результата могут наступить:

• учащение и усиление судорожных проявлений;
• приступы агрессии, злобности, импульсивности;
• суицидальные формы поведения, выраженная ;
• сексуальные нарушения;
• , мышления;
• речевые дефекты;
• патологические изменения в кишечнике, потеря аппетита, токсическое поражение печени.

Развитие зависимости при злоупотреблении бензодиазепинами

Постоянное, бесконтрольное злоупотребление лекарствами приводит к постепенному развитию привыкания. Эффект терапии уменьшается. Это заставляет пациентов повышать дозу и кратность приёма медикаментов. Беспрерывный приём бензодиазепинов формирует психическую тягу и физическую зависимость .

Обратите внимание : чтобы избежать психических осложнений, следует периодически прекращать приём лекарств, замещая их другими, или вообще ничего не принимая.

Пациентам следует знать, что эта группа веществ способна лишь устранить проявления недомоганий, но не излечить их. Чтобы уйти от болезни, следует искоренить её причину. Поэтому, очень важно проводить главное «этиотропное» лечение, пока действуют бензодиазепины.

Терапевтические сроки приема не должны превышать 2-3 месяца. Если за это время не удастся устранить причины, вызвавшие основные проявления болезни, то после отмены препаратов у пациентов разовьётся синдром отмены (возврат страхов, тревожности и т.д.), причём возможно в более сильной форме – синдром рикошета.

При невылеченных случаях больные быстро возвращаются к основному препарату. Проявления зависимости постепенно нарастают.

В некоторых случаях при помощи бензодиазепинов люди, принимающие наркотики, пытаются уйти от их влияния, смягчить наркотическую абстиненцию. Чаще всего это заканчивается формированием нового вида полинаркомании, а спустя время – развитием тяжёлой бензодиазепиновой зависимости.

Как проявляется злоупотребление бензодиазепинами

Для влияния препаратов этого ряда характерно:

• ощущение полного успокоения, сонливости, нарушением координации и замедленностью движений;
• наступление в теле ощущения расслабления;
• улучшение настроения (но возможны его перепады);
• периодическое развитие двигательной и нецеленаправленной активности;
• затруднённое восприятие внешних раздражителей, замедленность переключаемости внимания;
• снижение общей скорости психических реакций.

Обратите внимание : проявление бензодиазепинового опьянения большинством признаков напоминает таковое при барбитуратах и алкоголе.

При осмотре пациента врач обращает внимание на:

Явления постепенно нарастают, пациент через несколько часов засыпает. После пробуждения остаётся выраженная слабость и эмоциональное «отупение». Постепенно проявления уходят.

Постоянный приём лекарств формирует привыкание к лекарству, растёт толерантность (малочувствительность к обычным дозам). Отсутствие привычных ощущений вынуждает пациентов постоянно повышать дозу. На первое место в опьянении выходят психические изменения, а проблемы дискоординации уменьшаются. Дозы зависимых от бензодиазепинов людей могут многократно превышать разовые и суточные.

Синдром отмены, бензодиазепиновая абстиненция

Во время воздержания нарастают тягостные ощущения, требующие приёма очередной дозы. То есть всё более явным становится синдром отмены. Пациент все более активно начинает искать повод и возможности приёма препаратов.

У зависимого появляется:

• выраженная бледность, вялость, подавленность;
• раздражительность с капризничаньем и плаксивостью, даже у мужчин;
• частота сердечных сокращений резко увеличивается, давление снижается, пациент обильно потеет;
• пальцы рук
• зрачки резко расширяются;
• выраженная ;
• нарушения сна с кошмарными, часто прерывающимися сновидениями;

В более тяжёлых случаях могут возникнуть судорожные припадки, с галлюцинаторными переживаниями, и поступки. У некоторых больных развивается деперсонализация.

Обратите внимание: абстиненция может длиться около 2-3 недель и больше, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Со временем, течение злоупотребления бензодиазепинами осложняется психопатизацией и расстройствами личности. У пациентов возникают выраженные , нарушаются интеллектуальные возможности, наступает оскудение эмоциональной окраски, лицо приобретает масковидность. У человека прогрессирует эгоцентризм, нравственные перекосы (весь мир ему что-то должен). В чертах характера проявляется грубость и хамство, безразличие к окружающим, жестокость. Умственные нагрузки даются с трудом. Способность к физическому труду снижена.

Передозировка при злоупотреблением бензодиазепинов

Передозировки бензодиазепинами случаются в редких случаях. Отравляющее действие этих препаратов чаще встречается при комбинированном их применении с алкоголем, наркотиками опиатной группы, антидепрессантами трициклического ряда.

Передозировка проявляется:

• выраженной , переходящей в ступор и кому;
• нарушением функций глазных яблок с нистагмом (маятникообразным движением);
• проблемами с речью;
• сфинктерными расстройствами;
• остановкой дыхания и сердечной деятельности.

Лечение злоупотребления бензодиазепинами

Лечение бензодиазепиновой зависимости имеет ряд особенностей. Если состояние пациента позволяет, то проводить его можно в амбулаторном режиме. Тяжёлые случаи, особенно сочетанной зависимости, требуют условий стационара.

Вопрос о прекращении приёма рассматривается в индивидуальном порядке. Для правильного подхода необходимо учесть много факторов. Оптимальным решением будет одномоментное, полное прекращение употребления препарата. Хотя некоторые наркологи используют и ступенчатое снижение дозы . Практика показывает, что резкий «обрыв» приёма даёт более действенные результаты, даже при высоких дозах бензодиазепинов.

У большинства пациентов на фоне отмены развиваются очень сильные депрессии, страх смерти, потеря массы тела, астения.

В этом случае опытный нарколог подбирает необходимый . Последние годы очень хорошо зарекомендовал себя препарат – Триттико . При его помощи абстинентный синдром смягчается и проходит практически безболезненно. Обычно хватает нескольких месяцев для того, чтобы устранить все негативные проявления абстиненции. Триттико действует очень мягко и не содержит жёстких противопоказаний.

После ухода от антидепрессантов придётся длительное время устранять последствия астении. Для этой цели наиболее подходят . Подбирать их следует в зависимости от доминирующих остаточных явлений. Иногда требуются ноотропы со стимулирующим эффектом, иногда – наоборот, с успокаивающим действием. Приём этой группы лекарств может понадобиться достаточно длительное время, так как после бензодиазепиновой зависимости остаётся выраженное повреждение мнестических функций у больного.

Важно поддержать деятельность сердца (наиболее оптимально – ), и печени. Длительный приём бензодиазепинов оказывает выраженную нагрузку на печёночные клетки. Поэтому применение гепатопротекторов в короткие сроки устраняет токсическое влияние. Из современных защищающих и очищающих от токсинов печёночных лекарств можно особое внимание уделить Гепадифу, как в инъекционной, так и в капсульной форме.

Важная роль отводится психотерапии. Методики внушения и убеждения, являющиеся основной формой воздействия этого метода лечения применяются как индивидуально, так и в групповых вариантах воздействия.

Гипнотерапия позволяет закрепить мотивационные цели, основанные на отказе от бензодиазепинов.

После окончания лечения у психиатров-наркологов эстафету психотерапии принимают психологи. От их умения стабилизировать психические процессы у выздоравливающего пациента зависит длительность ремиссии.

Лотин Александр, медицинский обозреватель