Морфологическое тестирование HER2–статуса при раке молочной железы. Иммуногистохимическое исследование

Иммуногистохимическое исследование в онкологии – это разновидность исследования ткани с помощью специальных реактивов по принципу антиген-антитело .

При используются реактивы, которые содержат антитела, отмеченные специальными веществами.

Антитело – это белок, который связывается в тканях с определенными молекулами - антигенами, после чего возникает реакция. Если же таких молекул нет, то и реакции не будет.

По этому признаку можно судить, присутствует в ткани интересная нам молекула или нет. Это похоже на то, если нанести на белый стол бесцветный клей. Невооруженным глазом на белом фоне он практически незаметен, но стоит насыпать на стол мелкого песка, как клей становится виден за счет прилипших песчинок.

По правилам иммуногистохимическое исследование при раке всегда проводится в специализированной лаборатории. Для его проведения необходима опухолевая ткань, полученная в результате или операции.

Иммуногистохимическое исследование проводится для определения наличия в опухолевых клетках различных точек приложения, например, наличие рецепторов эстрогенов (ER) и прогестеронов (PR). Также иммуногистохимия выполняется для определения показателя Ki-67 (индекс пролиферативной активности опухолевых клеток), гиперэкспрессии белка Her2neu, VEGF (сосудистый фактор роста), р53.

Иммуногистохимическое исследование при раке выполняется для того, чтобы понять, какими препаратами можно лечить злокачественную опухоль, и к каким видам препаратов она чувствительна.

Самый распространённый анализ, определяемый при иммуногистохимическом исследовании , это наличие рецепторной чувствительности к гормонам у опухоли.

1. ER / PR (Эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, ER- еstrogen receptor, PR-progesterone receptor)

ER и PR - протеиновые рецепторы на поверхности опухолевых клеток.

В организме человека постоянно вырабатываются гормоны - эстроген и прогестерон. Эти гормоны воздействуют на ER и PR рецепторы, что приводит к стимуляции роста опухолевых клеток.

Определение Эстрогеновых и Прогетестероновых рецепторов является одним из важнейших моментов, определяющих чувствительность опухоли к терапии гормональными препаратами.

Чаще всего наличие рецепторов ER/PR определяют при . Их наличие дает возможность, помимо стандартных методов лечения, применить гормональную терапию .

При гормон позитивном раке молочной железы, назначаются препараты: Тамосксифен, Экземестан (Аромазин), Летрозол (Фемара), Анастразол (Аримидекс), Гексэстрол (Синестрол) и другие.Также, считается, что гормонально-зависимый рак молочной железы отличается спокойным течением и редким .

Чувствительность опухолевых клеток к гормональной терапии выражается в баллах от 0 до 10 . Опухоль считается гормонозависимой, начиная с 2-х баллов. и требует добавления к лечению гормональной терапии.

2. Her2Neu (от англ. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)

Her2Neu - это рецептор эпидермального фактора роста раковой клетки. Это - ген, который воздействует на мембранные рецепторы клетки, и стимулирует её к усиленному делению.

В некоторых опухолях (чаще всего , ) присутствует гиперэкспрессия (повышенная активность) Her2Neu , что вызывает быстрое деление опухолевой клетки и её повышенную активность.

Также снижается эффективность , гормональной терапии . Из-за этого опухоли с Her2neu позитивным статусом отличаются агрессивным течением.

Существует две методики определения наличия у опухоли гена Her2neu:

Результаты иммуногистохимического исследования выражаются в баллах:

• 0-1 означает, что опухоль без гиперэкспрессии Her2neu.
• 3 означает, что опухоль с гиперэкспрессией Her2neu.

2. Метод FISH (Флуоресцентная гибридизация in situ)

В отличие от иммуногистохимического исследования, при котором определяются белки, при методе FISH определяется наличие генов, кодирующих протеины Her2neu. В зависимости от их наличия, определяется гиперэкспрессия Her2neu .

Определение гиперэкспрессии рецептора Her2neu в опухоли молочной железы является очень важным для дальнейшего назначения лечения.

В современной онкологии гиперэкспрессию Her2neu определяют, чтобы понять, необходимо ли добавление к лечению ингибиторов Her2neu. Для лечения опухолей с гиперэкспрессией рецептора Her2Neu активно и успешно используются Трастузумаб (Герцептин), Пертузумаб (Перьета), Трастузумаб-эмтанзин (Кадсила), Бейодайм (Трастузумаб+Пертузумаб) . Эти препараты прицельно блокируют рецепторы Her2neu, тем самым останавливая активный рост опухолевых клеток и повышая их чувствительность к химиопрепаратам. Добавление таргетной терапии к стандартной химиотерапии при лечении Her2neu позитивных опухолей, серьезно увеличивает общую выживаемость и результат противоопухолевого лечения.

3. Ki-67

Ki-67 - это маркер пролиферативной активности опухолевой клетки. Данный параметр оценивается в процентах и показывает, сколько процентов опухолевых клеток активно делятся.

Если Ki-67 меньше 15%, опухоль считается слабоагрессивной, при показателе Ki-67 от 30 до 50% опухоль считается агрессивной, а при показателе Ki-67 выше 50% опухоль является высокоагрессивной.

Также Ki-67 является фактором прогноза течения опухолевого заболевания и ответа опухоли на химиотерапевтическое лечение. Определяется это простым способом: чем ниже показатель Ki-67 , тем хуже опухоль реагирует на химиотерапевтическое лечение . И наоборот - чем выше показатель Ki-67 , тем лучше опухоль будет отвечать на химиотерапию.

4. Белок p53

Белок p53 - это транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. В быстро делящихся клетках обнаружено увеличение концентрации белка р53 по сравнению с клетками, делящимися медленно, что обусловлено высоким риском их онкогенности.

Белок p53 предотвращает образование злокачественных опухолей в нашем организме. В норме, антионкоген р53 находится в неактивном состоянии, а при появлении повреждений ДНК в здоровой клетке - активируется.

Функция белка р53 состоит в удалении тех клеток, которые являются потенциально онкогенными. Это называется - индуцированный апоптоз, уничтожение потенциально опасной клетки.

При иммуногистохимическом исследовании, повышенное содержание белка p53 обнаруживается в 50% злокачественных клеток, что позволяет им беспрепятственно делиться и избегать апоптоза (уничтожения).

Количество белка p53 , определяют в дополнение к показателю Кi67, для того, чтобы понять насколько агрессивна опухоль и определить дальнейшее течение болезни. Если уровень белка p53 высокий, значит опухоль не агрессивная и не склонна к метастазированию и быстрому росту. Если же, показатель белка p53 низкий, то значит опухоль агрессивна и склонна к быстрому росту в окружающие ткани и метастазированию .

5. VEGF (Фактор роста эндотелия сосудов)

VEGF – это сигнальный белок, вырабатываемый клетками для активного роста новых сосудов в уже существующей сосудистой системе.

Есть несколько видов белка VEGF, и каждый воздействует на определенный рецептор VEGFR (Vascular endothelial growth factor receptor). Для того чтобы активно делиться, опухоли нужно питание, а для этого нужны сосуды, по которым это питание будет поступать. Именно по этой причине в опухолевых клетках содержится повышенное содержание белка VEGF - для того, чтобы в короткие сроки строить сосудистые сети.

Наличие белка VEGF в опухоли говорит о возможности применения такими препаратами, как Бевацизумаб (Авастин), Рамуцирумаб (Цирамза), Афлиберцепт (Залтрап). Они перестраивают сосудистую сеть опухоли, тем самым лишая её питания.

6. Определение экспрессии белков PD-1, PDL-1 и PDL-2

Для того чтобы отобрать пациентов, которым показана иммунотерапия, проводится определение наличия экспрессии PD-1 и его лиганд PDL-1 и PDL-2, при помощи флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) . При наличии экспрессии PD-1 и его лиганд PDL-1 и PDL-2, показано применение иммунотерапии препаратами Пембролизумаб (Кейтруда), Ниволумаб (Опдиво), Атезолизумаб (Тецентрик).

В современной онкологии иммуногистохимическое исследование играет очень важную роль, так как при помощи этого исследования онкологи определяют наличие тех или иных факторов в опухоли, которые позволяют грамотно и адекватно составить дальнейшее лечение пациента и говорить о прогнозах заболевания.

Американское общество клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology - ASCO) 2 сентября 2014 г. опубликовало онлайн в «Journal of Clinical Oncology» новые клинические практические рекомендации с целью определения оптимальной тактики лечения пациентов с отрицательным или неустановленным рецепторным статусом человеческого эпидермального фактора роста 2 (human epidermal growth-factor 2 - HER2) при распространенном раке молочной железы.

Согласно данным ASCO, в 75% случаев на поздних стадиях заболевания отмечается HER2-отрицательный статус рака молочной железы. Несмотря на появление химиопрепаратов для целевой терапии HER2-отрицательного рака молочной железы, дальнейшая их разработка значительно отстала по сравнению с химиотерапией HER2-положительного заболевания, для которой уже разработаны такие таргетные средства, как трастузумаб.

В руководстве рассмотрены различные варианты химиотерапии без акцентирования внимания на какой-либо конкретной схеме лечения. Несмотря на отсутствие в руководстве наиболее оптимального варианта химиотерапии, рекомендации позволят врачу выбрать максимально переносимую и удобную схему лечения пациента.

В группу экспертов, созданную комитетом клинических практических рекомендаций ASCO (ASCO Clinical Practice Guidelines Committee) вошли специалисты по медицинской онкологии, сообщества онкологии и методологии практических руководств.

В качестве доказательной базы при создании рекомендаций использовались результаты 78 исследований, соответствовавших критериям включения. Из них 20 составляли систематические обзоры и/или метаанализы, 30 - исследования с целью оценки 1-й линии терапии, 28 - ≥2-й линий химиотерапии (в 2 из них оценивали 1–2-ю линию терапии).

Целевой группой при создании руководства являлись пациенты с распространенным раком молочной железы (местно-распространенный/неоперабельный или с метастазами). HER2-отрицательный статус заболевания не являлся основным критерием при разработке руководства.

• В качестве стандарта 1-й линии терапии пациентов с гормон-рецепторположительным раком молочной железы рекомендуется применять гормонотерапию, а не химиотерапию. Исключением являются неотложные, угрожающие жизни состояния или вероятность устойчивости к гормональной терапии. Основное преимущество данной схемы - меньшая токсичность, в отличие от химиотерапии, и лучшая переносимость для пациентов.
• Последовательная монотерапия предпочтительнее комбинированной химиотерапии. Однако при угрожающих жизни состояниях и отсутствии времени на проведение последовательной монотерапии, возможно применение комбинированной химиотерапии. Несмотря на меньшую токсичность монотерапии, при отсутствии терапевтического ответа на применение препарата, существует риск быстрого прогрессирования угрожающих жизни состояний.
• Роль бевацизумаба в химиотерапии при раке молочной железы является спорной, и его применение следует рассматривать в качестве монотерапии при тяжелой симптоматике заболевания или угрожающих жизни состояниях. В данном случае бевацизумаб применяют вне официальных показаний (off-label).
• При рассмотрении химиопрепаратов 1-й линии терапии какого-либо значимого преимущества между ними не отмечено. Наиболее высокий уровень доказательности эффективности выявлен при применении таксанов и антрациклинов. Другие варианты химиотерапии включали: капецитабин, гемцитабин, соединения на основе платины, винорелбин и иксабепилон. Выбор лечения зависел от ряда факторов, в том числе предпочтения пациента.
• Химиотерапию при хорошей переносимости не следует продолжать до начала прогрессирования заболевания, вследствие незначительного улучшения в данный период общей выживаемости и существенного улучшения выживаемости в период отсутствия прогрессирования заболевания. Тем не менее, необходимо учитывать баланс между токсичностью и переносимостью химиотерапии.
• Режимы химиотерапии не должны быть адаптированы к различным подтипам рака молочной железы (например трижды негативный или лобулярный рак), поскольку в настоящее время отсутствуют какие-либо доказательства дифференциальной эффективности. Кроме того, результаты определения химиорезистентности in vitro не следует использовать с целью выбора схемы химиотерапии.
• Препараты ≥2-й линии терапии могут проявлять достаточную клиническую эффективность и применяться с учетом таких факторов, как предыдущее лечение, токсичность, сопутствующие заболевания и выбор пациента. Как и в случае с препаратами 1-й линии терапии, четких доказательств преимущества какого-либо лекарственного средства или режима химиотерапии не отмечалось.
• Паллиативную помощь необходимо непрерывно оказывать пациентам на протяжении всего периода лечения.

Руководство призвано подчеркнуть важность менее радикальных подходов к лечению при распространенном раке молочной железы, повышающих качество жизни пациента.

Nelson R. (2014) New ASCO Guideline for HER2-negative advanced breast cancer. Medscape, September 2 (http://www.medscape.com/viewarticle/830834).

Partridge A.H., Rumble R.B., Carey L.A. et al. (2014) Chemotherapy and targeted therapy for women with human epidermal growth factor receptor 2-negative (or unknown) advanced breast cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline. J. Clinical Oncol., September 2 .

Сергей Боровик

Рак молочной железы является основной причиной онкологической смертности среди женщин в мире. Он составляет почти 11% от числа всех онкологических заболеваний и занимает первое место в мире по распространенности. К счастью, во многих развитых странах смертность от рака молочной железы значительно снизилась за последние 20 лет, что обусловлено как появлением новых лекарственных средств (химиотерапии и биологических веществ), так и улучшением скрининга и раннего выявления опухолей.

Рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2)

HER2 представляет собой трансмембранный белок, играющий ключевую роль в передаче сигналов факторов роста. HER2 входит в семейство HER-белков, включающих рецепторы факторов роста четырех типов: HER1 (также известный как рецептор эпидермального фактора роста EGFR), HER2, HER3, HER4.

В здоровой ткани HER2 передает сигналы, регулирующие пролиферацию и выживаемость клеток, но гиперэкспрессия HER2 может обусловить злокачественную трансформацию клеток. Связь гиперэкспрессии HER2 и канцерогенеза лучше изучена на модели рака молочной железы, однако HER2 также является важным маркером рака желудка и пищеводно-желудочного перехода (16% рака желудка или пищеводно-желудочного перехода являются HER2-позитивными, то есть в них регистрируется гиперэкспрессия белка (ИГХ 2+/FISH-положительный или ИГХ 3+)).

Определение HER2 статуса крайне важно, так как на основании результата принимается решение о . Если опухоль HER2-позитивная, пациенту показана таргетная анти-HER2 терапия. При HER2-негативных опухолях такая терапия не показана в связи с ее низкой эффективностью.

Актуальные подходы к лечению рака молочной железы сегодня включают комбинацию химиотерапии, гормонального лечения, применения биологически препаратов и хирургического лечения и/или радиотерапии. Для пациентов с HER2-позитивными опухолями ранних стадий или метастатическим раком молочной железы таргетная анти-HER2-терапия в сочетании с химиотерапией является современным стандартом лечения.

Несмотря на то, что HER2-положительный статус является показателем более агрессивного течения опухоли, добавление анти-HER2 препаратов к химиотерапии улучшает течение заболевания у многих пациентов.

Методы определения HER2-статуса

Золотым стандартом HER2-исследования является, при котором имеется возможность использования двух методов — ИГХ и гибридизации in situ. Такое сочетание методов дает наиболее полную картину патологического процесса, позволяя оценить как морфологические характеристики объекта исследования, так и количественно интерпретировать экспрессию HER2.

— метод микроскопии в темном поле, в котором используются ДНК зонды, связанные с флуоресцентной меткой для количественного определения уровня амплификации гена HER2.

При этом зонд HER2 связывается с локусом гена HER2 на 17 хромосоме, а зонд CEP17 связывается с центромерным участком 17 хромосомы. Результат оценивается как соотношение числа копий гена HER2 к числу копий 17 хромосомы. FISH-положительным считается образец, в котором соотношение HER2:CEP17 больше или равно 2,0.

Гибридизация in situ часто используется для подтверждения неопределенных результатов ИГХ, но также может быть использована как начальный метод определения HER2 статуса опухоли молочной железы. Пациентки, чьи образцы оценены как положительные при гибридизации in situ при первичном ISH тестировании, направляются на анти-HER2-терапию. Когда ИГХ используется в качестве исходной методологии тестирования, гибридизация in situ должна выполняться при всех ИГХ 2 + результатах для подтверждения HER2 статуса и определения количественной оценки амплификации гена HER2.

Менее чувствителен к вариациям предварительной обработки на преаналитическом этапе и этапе сбора материала; его интерпретация более объективная и количественная, чем при ИГХ. Метод FISH позволяет определить HER2- положительные случаи внутри неопределенной категории (ИГХ 2+). Однако иногда явление полисомии обуславливает появление ложно-отрицательных результатов гибридизации in situ при ИГХ 3+.

Таргетная терапия наиболее эффективна у пациенток с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 3 + или ИГХ 2 + / ISH-положительные). Считается, что пациентки, образцы которых были оценены как ИГХ 3 + имеют положительный HER2 статус, а ИГХ 0/1 + имеют отрицательный. ИГХ 2 + образцы считаются неопределенными и должны быть повторно протестированы с помощью гибридизации in situ. Образцы ИГХ 2 + / ISH-положительные, классифицируются как HER2-позитивные.

При наличии сомнений относительно результата, оцененного как ИГХ 3+ проводят повторное определение HER2 статуса с использованием другого метода.

Злокачественные образования молочной железы относится к самым частым болезням с летальным исходом среди женского населения во всем мире. Они лидируют среди раковых заболеваний, и составляют около 11% от общего числа диагностированных онкологических новообразований.

К большому счастью, современный уровень развития медицины позволил снизить уровень смертности женщин страдающих от рака молочной железы, из-за открытия современных препаратов для химиотерапии, и улучшенному скринингу с возможностью более ранней диагностики.

Перед тем как поставить точный диагноз и начать необходимую терапию рака молочной железы, нужно выяснить биологический портрет опухоли. В комплекс этого описания должно входить:

• Стадия опухоли;
• Наличие метастаз;
• Индекс пролиферативной активности ki-67;
• Статус HER2.

HER 2 это ген, (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) – человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2. Являет собой трансмембранный белок, который имеет, огромную роль в процессах движения сигналов роста на клеточном уровне. HER2 относится к семейству HER-белков, которые состоят из рецепторов фактора роста 4 видов: HER1, HER2, HER3, HER4.

В нормальной физиологии, HER2 способствует передачи сигналов, которые регулируют деление и жизненный цикл клеток, но его гиперэкспрессия может стать причиной злокачественной мутации. Связь гиперэкспрессии HER2 и канцерогенеза хорошо изучена на примере рака груди у женщин (примерно 30% женщин больных раком груди, имеют HER2 позитивный тип) , так же, данный тип онкологического процесса относится к главным маркерам рака ЖКТ (около 15-20% случаев поражения желудка или пищевода относятся к HER2 – позитивным).

Сегодняшнее диагностирование рака, в обязательном порядке включает определение HER2 статуса, опираясь на полученные результаты диагностики, врачи делают прогноз на дальнейшее лечение и выживаемость пациентки. Отличительной чертой HER2 позитивного рака молочной железы считается его повышенная агрессивность (он растет и распространяется намного быстрее, чем HER2 негативный тип). Но невзирая на это, HER2 позитивный рак показывает отличные показатели эффективности терапии специфическими препаратами Герцептин и Лапатиниб, которые не помогут при диагнозе HER2 негативный рак молочной железы.

Диагностика

Наилучшим методом исследования HER2 типа рака, считается патологоанатомическое исследование, которое проводится двумя способами (иммуногистохимия и гибридизация in situ). Эти методики помогают увидеть максимально полную картину патологического процесса, рассчитать морфологическую характеристику и интерпретировать количественную экспрессию HER2.

Иммуногистохимия – является методом микроскопического исследования с применением светлого поля, при котором проводят параллельное определением HER2-статуса, и оценивают морфологию тканей. ИГХ достаточно простой метод, проводится быстро и не требует больших финансовых затрат (чем пользуются многие патологоанатомические лаборатории).

Но полагаться на результаты только этого метода неразумно, так как критерии оценивания ИГХ в большей степени субъективные и полуколичественные, что в некоторых случаях приводит к получению неправильных результатов.

Материал, который был оценен как ИГХ-2 позитивный, необходимо протестировать повторно с использованием метода гибридизации in situ, что бы получить более достоверный результат.

Гибридизация in situ (FISH ) – эта методика микроскопического исследования, но уже в темном поле, для которого используют ДНК зонды, которые связанные с флуоресцентной меткой для количественного определения уровня амплификации гена HER2. Методика проведения состоит в связывании HER2 зонда и локусом гена HER2 на 17 хромосоме, в то время как зонд CEP17 связывается с центромерным участком 17 хромосомы.

Полученный ответ исследования оценивают как пропорции числа копий гена HER2 к числу копий 17 хромосомы. FISH-положительным считается образец, в котором соотношение HER2:CEP17 больше или равно 2,0.

В большинстве случаев in situ применяют для подтверждения неопределенных результатов ИГХ, но он может быть использован в роли начального и основного метода.

Те пациентки, которые пользовались методом гибридизации как первичным диагностическим методом, и их образцы оценены как положительные, сразу же направляются на анти-HER2-терапию. Если же в качестве основного метода было применено ИГХ, гибридизация in situ должна выполняться при всех ИГХ 2 + результатах для подтверждения HER2 статуса и определения количественной оценки амплификации гена HER2. Целевое лечение опухоли является эффективной для больных женщин с гиперэкспрессией HER2 (то есть положительный HER2 тип рака).

Сделаны выводы, насчет больных с результатами ИГХ3+, которые имеют положительный HER2 статус, но на ИГХ 0/1+ — был отрицательный. В таком случае ИГХ2+ образцы считаются неопределенными и подлежат повторному тестированию методом гибридизации in situ. Образец ИГХ 2+/ ISH – положительный, расцениваются как HER2 позитивный.
Если у доктора возникают сомнения насчет результата ИГХ3+, он решает провести повторное определение HER2 статуса, но уже с использование другого метода.

Лечение

Увеличенная активность HER2 рецептора отмечается приблизительно у 1/3 всех больных женщин с диагнозом рак молочной железы, что взаимосвязано с негативными прогнозами насчет протекания процесса и реакцией новообразования на химио и гормонотерапию. Гиперэкспрессия данных рецепторов делает рак в большей степени агрессивным. Это позволяет делать прогноз насчет прогрессирования процесса, и представляет возможность определить цели для нацеленного действия на злокачественные клетки, которые содержат данный рецептор.

Ген HER2, влияет на продукцию белка HER2, относится к протоонкогенам, то есть, не смотря на то, что белок в норме имеет регулирующую функцию, любое отклонение в генах HER2 может стать предрасполагающим фактором к возникновению рака, вот почему в диагностике рака важен показатель статуса HER2.

Около 30% больных раком груди имеют повышенное количество белка HER2. Если сравнивать таких пациентов с женщинами, которые имеют HER2 отрицательный тип, можно выяснить что первая группа поддается более сложному течению онкологического процесса и быстрому развитию, а методы лечения по типу химиотерапии способны только усугубить их состояние.
Особенности HER2+ рака:

• Существует большой процент того, что он рецидивирует после лечения.
• Практика показывает, что HER2+ рак слабо реагирует на лечение противоопухолевыми препаратами, которыми проводят стандартное лечение рака молочной железы. Так же, доказаны негативные последствия применения стандартных приемов химиотерапии для лечения данного типа рака, они выражаются в виде увеличения выработки белка, и увеличения скорости роста опухоли.

Начало ранней таргетной терапии препаратом Герцептин, позволяет предупредить раннюю прогрессию образования путем блокировки HER2 рецепторов. Современные специалисты в области онкологии, пользуются передовыми методиками терапии, которые показывают отличные результаты, за счет прямого воздействия на измененные клетки – мишени. Сделаны выводы по поводу приема препарата Герцептин (пациенты, которые начали лечение данным препаратом на ранних стадиях, имеют на 50% ниже прогноз насчет рецидива, нежели те пациенты, которые не лечились данным средством).

Во время использования Герцептина параллельно с химиотерапией, у половины пациентов наблюдают полное исчезновение опухоли. Если остаются небольшие частицы, хирурги с легкость производят их удаление. Выживаемость после такого курса лечения увеличивается в разы, а метастазы не обнаруживаются в течение многих лет.

Препарат Герцептин назначают больным с HER2 позитивным типом опухоли, что можно определить благодаря методам, описанным выше, их должны проводить в лабораториях онкологических диспансеров. Препарат назначается при ИГХ3+, в случае 1+ или 2+ , необходимо использовать еще один метод — FISH.

Лечение Герцептином уместно использовать, исключительно для пациенток с положительной экспрессией HER -2.

Прогноз

Наличие HER2-позитивного рака относится к группе с неблагоприятным прогнозом, и эта форма хуже поддается химио- и гормональной терапии. Но использование прицельного метода лечения и комбинирование его с традиционными, что возможно только при данном типе, существенно повысило шансы на выживаемость и прогноз на успешное лечение этой болезни в последние 10 лет.

Видео по теме

1

Проблема индивидуального прогнозирования течения онкологических заболеваний представляет собой сравнительно новое направление в отечественной онкологии и недостаточно изучена. Индивидуальный план лечения онкологических больных всё ещё нередко составляется на основании личного опыта и интуиции клиницистов, учитывающих лишь несколько факторов, характеризующие основные свойства опухоли.

Разработка системы прогнозирования течения рака молочной железы (РМЖ) затруднена в связи с тем, что прогностическая роль многих факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, остаётся предметом дискуссий. Вместе с тем, лишь индивидуальный прогноз может подсказать в каждом конкретном случае наиболее рациональный план лечебных мероприятий.

Индивидуализация лечения больных РМЖ на сегодняшний день должна строиться с учётом факторов прогноза течения заболевания и факторов предсказывающих эффект от лечения.

Прогностические факторы коррелируют с результатами выживаемости и не зависят от лечения, они используются для определения групп больных, требующих дополнительного системного лечения. Предсказательные факторы коррелируют с ответом на лечение независимо от прогноза.

Прогностические и предсказательные факторы условно делятся на две группы. К первой относятся биологические характеристики опухоли (размеры, темпы роста опухоли, гистологическое строение, степень злокачественности, состояние регионарных лимфоузлов, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов опухолевыми клетками). Вторая группа прогностических факторов - это молекулярные маркёры опухоли. Они характеризуют биологические особенности опухоли, специфику её «поведения» и регуляции.

Из огромного количества биологически значимых показателей, одними из первых вошедших в практику лечения больных РМЖ были рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП) и амплификация гена HER2/neu.

Наличие РЭ в первичной опухоли молочной железы является показателем её потенциальной чувствительности к лечебным воздействиям, направленным на удаление источников эстрогенов из организма или на противодействие их эффектам. Наличие РП свидетельствует о возможности реакции клетки на прогестероны и определяет её чувствительность к соответствующим препаратам, т.е. может свидетельствовать о функциональной активности РЭ .

В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов стероидных гормонов имеют более благоприятное течение, и послеоперационный прогноз у больных с такими опухолями, независимо от проведённого адъювантного лечения, лучше, чем у больных с рецептор-отрицательными опухолями .

До настоящего времени нет единого мнения о прогностической ценности гиперэкспрессии HER2/neu. По некоторым литературным данным, опухоли с амплифицированным геном HER2/neu слабо реагируют на эндокринную терапию, но чувствительны к химиотерапии. Отдельные авторы отмечают неблагоприятное влияние гиперэкспрессии HER2/neu на безрецидивную выживаемость больных РМЖ, без метастазов в регионарные лимфоузлы, другие не находят достоверной взаимосвязи этих показателей .

Целью данной работы явилось определение прогностического значения экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и белка HER2/neu на основе изучения 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у 130 больных ранними стадиями РМЖ: T1N0M0 (n=77) и T2N0M0 (n=53), получавших лечение в областном онкологическом диспансере г. Астрахани с 2004 по 2008 годы в возрасте от 27 до 68 лет (средний возраст - 49 лет). Использовали прямой метод определения показателей выживаемости . Все больные получали хирургическое лечение. Объём оперативных вмешательств: радикальная резекция молочной железы у 59 больных (45,4%), модифицированная мастэктомия по Мадену у 71 больной (54,6%).

Больные, которым была выполнена радикальная резекция молочной железы в послеоперационном периоде получали дистанционную гамма-терапию на оставшуюся часть молочной железы (СОД= 45-50Гр).

Определение содержания РЭ, РП и статуса HER2/neu осуществляли иммуногистохимическим методом в удалённых опухолях на парафиновых срезах с помощью коммерческого набора (антитела фирмы Dako).

Анализ проведённых исследований показал: положительные РЭ (+) были выявлены в 69 случаях (53,1%), отрицательные (-) - в 61 случае (46,9%). Положительные РП (+) определялись в 63 случаях (48,05%), отрицательные - в 67 случаях (51,55%). У 39 больных (30%) отмечены положительные РЭ (+) и РП (+), у 62 больных (47,7%) отрицательные РЭ (-) и РП (-). В 11 случаях (8,5%) РЭ были положительными (+), а РП - отрицательными (-). Отрицательные РЭ (-) и положительные РП (+) в наших наблюдениях были отмечены у 18 больных (13,8%).

Исследование экспрессии HER2/neu показало, что у 95 больных РМЖ (73,1%) отсутствовала амплификация HER2/neu, у 9 больных (6,9%) была «слабо-положительной» (2+) и в 26 случаях (20%) - положительной (3+). В целом гиперэкспрессия HER2/neu выявлена у 35 больных (26,9%).

Исследования результатов 3-х и 5-летней общей выживаемости больных в зависимости от содержания РЭ и РП показало, что при положительных РЭ (+) и РП (+) 3-х и 5-летняя выживаемость соответственно составила: 100% и 97,3%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) - 69,2% и 65,4%, при положительных РЭ (+) и отрицательных РП (-) - 87,4% и 81,5%, при отрицательных РЭ (-) и положительных РП (+) - 97,3% и 90,4%. Результаты общей выживаемости больных зависели также от уровня экспрессии HER2/neu. Так у HER2/neu-отрицательных больных 3-х и 5-летняя выживаемость составила 98,1% и 96,2%, в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (2+) эти показатели равнялись 54,3% и 45,1%, а в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (3+) - 41,2% и 34,3%. Объём выполненного оперативного вмешательства не влиял на результаты выживаемости.

Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с положительными РЭ (+) и РП (+) составила 96,2% и 94,6%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) она равнялась соответственно 60,3% и 58,7%, при положительных РЭ (+) и отрицательном РП (-) эти показатели составили 80,1% и 79,3%, а при отрицательном РЭ (-) и положительных РП (+) - 93,4% и 88,5%.

Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с отсутствием онкобелка HER2/neu составила 94,7% и 92,2%, при уровне экспрессии HER2/neu (2+) и (3+) эти показатели были значительно ниже и соответственно составили 44,3%, 40,2% и 33,1%, 29,4%.

При сочетании отрицательных РЭ (-),
РП (-), HER2/neu (-) показатели 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости соответственно составила: 27,2%, 25,4% и 19,5%, 15,3%.

Таким образом, отсутствие рецепторов стероидных гормонов, а также гиперэкспрессия HER2/neu в злокачественных опухолях молочной железы ухудшают результаты 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Статус РП имеет в большей степени влияние на результаты 3-х и 5-летней выживаемости больных ранними стадиями РМЖ. При РП (-) опухолях результаты 3-х и 5-летней выживаемости хуже, чем при РЭ (-) опухолях, а при РП (+) они выше, чем при РЭ (+) опухолях.

Рецепторный статус опухоли и амплификация гена HER2/neu являются независимыми прогностическими факторами у больных первично-операбельным РМЖ и позволяют выявить группы больных требующих дополнительного системного лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Берёзкин Д.П. Принципы и методы постановки индивидуального прогноза у больных основными формами злокачественных опухолей. - Л.:, 1972. - с. 10-21.
2. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Талаева Ш.М. Тканевые маркёры рака молочной железы: методические аспекты // Материалы
   II международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - Санкт-Петербург, 2005. - с. 51-53.
3. Berns P.M.J.J., Klijn J.G.M., Van Staveren I.L. et al. Prevalence of amplification of the oncogenes c-myc, HER2/neu and int-2 in one thousand human breast tumors: correlation with steroid receptors // Europ. J. Cancer. - 1992. - Vol.28. -
   P. 697-700.
4. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2 // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11(6). - P. 647-663.
5. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer// Diagn. Mol. Pathol. - 2001. - Vol. 10(3). - P. 139-152.
6. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and response to endocrine therapy// Semin. Oncol. - 1978. - Vol. 5. -
   P. 428-433.
7. Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis// Europ. J. Cancer. - 2001. - Vol.37 (Suppl. 4). - P. 9-15.

Библиографическая ссылка

Добренькая Е.М., Добренький М.Н. ВЛИЯНИЕ РЕЦЕПТОРНОГО СТАТУСА И АМПЛИФИКАЦИИ HER2/neu НА ПРОГНОЗ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Успехи современного естествознания. – 2009. – № 7. – С. 53-540;
URL: http://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=12663 (дата обращения: 06.04.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»