Типы аллергических реакций. Механизмы развития отдельных реакций гуморального типа (гнт)

Аллергия (от греч. alios – «другой», иной, ergon – «действие») – это типовой иммунопатологический процесс, возникающий на фоне воздействия антигена-аллергена на организм с качественно измененной иммунологической реактивностью и сопровождающийся развитием гиперергических реакций и повреждением тканей. Различают аллергические реакции немедленного и замедленного типа (соответственно гуморальные и клеточные реакции). За развитие аллергических реакций гуморального типа ответственны аллергические антитела. Для проявления клинической картины аллергической реакции необходимо, по крайней мере, два контакта организма с антигеном-аллергеном.

Первая доза воздействия аллергена (малая) носит название сенсибилизирующей. Вторая доза воздействия – большая (разрешающая), сопровождается развитием клинических проявлений аллергической реакции. Аллергические реакции немедленного типа могут возникать уже через несколько секунд или минут либо спустя 5–6 ч после повторного контакта сенсибилизированного организма с аллергеном. В ряде случаев возможна длительная персистенция аллергена в организме, и в связи с этим практически невозможно провести четкую грань между воздействием первой сенсибилизирующей и повторной разрешающей доз аллергена.

Антигены-аллергены подразделяются на антигены бактериальной и небактериальной природы.

Среди небактериальных аллергенов выделяют:

1) промышленные;

2) бытовые;

3) лекарственные;

4) пищевые;

5) растительные;

6) животного происхождения.

Выделяют полные антигены, способные стимулировать выработку антител и взаимодействовать с ними, а также неполные антигены, или гаптены, состоящие только из детерминантных группировок и не индуцирующие выработку антител, но взаимодействующие с готовыми антителами. Существует категория гетерогенных антигенов, имеющих сходство со структурой детерминантных групп.

Аллергены могут быть сильными и слабыми. Сильные аллергены стимулируют выработку большого количества иммунных или аллергических антител.

В роли сильных аллергенов выступают растворимые антигены, как правило, белковой природы. Антиген белковой природы тем сильнее, чем выше его молекулярная масса и жестче структура молекулы. Слабыми являются корпускулярные, нерастворимые антигены, бактериальные клетки, антигены поврежденных клеток собственного организма.

Различают также тимусзависимые аллергены и тимуснезависимые. Тимусзависимые – это антигены, которые индуцируют иммунный ответ только при условии обязательного участия три клеток: макрофага, Т-лимфоцита и В-лимфоцита. Тимуснезависимые антигены могут индуцировать иммунный ответ без участия Т-лимфоцитов-хелперов.

1) поглощение макрофагом антигена (например, микробной клетки), его переваривание, "выставление" на своей поверхности не переваренных частей антигена (они сохраняют чужеродность) для их распознавания Т- и В-лимфоцитами;

2) распознавание антигена Т-хелпером (белковая часть) при непосредственном контакте с макрофагом;

3) распознавание антигена В-лимфоцитами (детерминантная часть) при непосредственном контакте с макрофагом;

4) передача неспецифического сигнала активации на В-лимфоцит через медиаторы (вещества): макрофаг вырабатывает интерлейкин-1 (ИЛ-1), который воздействует на Т-хелпер и побуждает его синтезировать и выделять интерлейкин-2 (ИЛ-2), который воздействует на В-лимфоцит;

5) превращение В-лимфоцита в плазматическую клетку под действием ИЛ-2 и после получения информации от макрофага об антигенной детерминанте;

6) синтез плазматическими клетками специфических антител против попавшего в организм антигена и выделение этих антител в кровь (антитела будут специфически связываться с антигенами и нейтрализовать их действие на организм).

Таким образом, для полноценного гуморального ответа В-клетки должны получить 2 сигнала активации:

1) специфический сигнал – информация об антигенной детерминанте, которую В-клетка получает от макрофага;

2) неспецифический сигнал – интерлейкин-2, который В-клетка получает от Т-хелпера.

Клеточный иммунный ответ лежит в основе противоопухолевого, противовирусного иммунитета и в реакциях отторжения трансплантанта, т.е. трансплантационного иммунитета. В клеточном иммунном ответе участвуют макрофаги, Т-индукторы и ЦТЛ.

Основные стадии клеточного иммунного ответа такие же, как и при гуморальном ответе. Отличие заключается в том, что вместо Т-хелпером участвуют Т-индукторы, а вместо В-лимфоцитов – ЦТЛ. Т-индукторы активируют ЦТЛ при помощи ИЛ-2. Активированные ЦТЛ при повторном попадании антигена в организм "узнают" этот антиген на микробной клетке, связываются с ним и только при тесном контакте с клеткой-мишенью "убивают" эту клетку. ЦТЛ вырабатывает белок перфорин , который образует в оболочке микробной клетки поры (дырки), что ведет к гибели клетки.

Антителообразование в организме человека происходит в несколько стадий.

1. Латентная фаза – происходит распознавание антигена при взаимодействии макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и превращение В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые начинают синтезировать специфические антитела, но антитела еще не выделяются в кровь.

2. Логарифмическая фаза – антитела выделяются плазматическими клетками в лимфу и кровь и их количество постепенно увеличивается.

3. Стационарная фаза – количество антител достигает максимума.

4. Фаза снижения уровня антител – количество антител постепенно уменьшается.

При первичном иммунном ответе (антиген впервые попадает в организм) латентная фаза длится 3 –5 суток, логарифмическая – 7 – 15 суток, стационарная – 15 – 30 суток, фаза снижения – 1 – 6 мес. и более. При первичном иммунном ответе вначале синтезируются Ig M, а затем Ig G, позже Ig A.

При вторичном иммунном ответе (антиген попадает в организм повторно) длительность фаз изменяется: более короткий латентный период (неск. часов – 1-2 дня), более быстрый подъем антител в крови до более высокого уровня (выше в 3 раза), более медленное снижение уровня антител (в течение нескольких лет). При вторичном иммунном ответе сразу же синтезируются Ig G.

Эти различия между первичным и вторичным иммунным ответом объясняются тем, что после первичного иммунного ответа образуются В- и Т-клетки памяти о данном антигене. Клетки-памяти вырабатывают рецепторы к этому антигену, поэтому сохраняют способность реагировать на данный антиген. При его повторном попадании в организм более активно и быстро формируется иммунный ответ.

Аллергия – это повышенная чувствительность (гиперчувствительность) к антигенам-аллергенам. При их повторном попадании в организм происходит повреждение собственных тканей, в основе которого лежат иммунные реакции. Антигены, которые вызывают аллергические реакции, называются аллергенами. Различают экзоаллергены , попадающие в организм из внешней среды, и эндоаллергены , образующие внутри организма. Экзоаллергены бывают инфекционного и неинфекционного происхождения. Экзоаллергены инфекционного происхождения – это аллергены микроорганизмов, среди них самыми сильными аллергенами являются аллергены грибов, бактерий, вирусов. Среди неинфекционных аллергенов различают бытовые, эпидермальные (волосы, перхоть,шерсть), лекарственные (пенициллин и др. антибиотики), промышленные (формалин,бензол), пищевые, растительные (пыльца). Эндоаллергены образуются при каких-либо воздействиях на организм в клетках самого организма.

Аллергические реакции бывают 2-х видов:

-гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ);

-гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

Реакции ГНТ появляются через 20-30 мин после повторного попадания аллергена. Реакции ГЗТ появляются через 6 – 8 часов и позже. Различны механизмы ГНТ и ГЗТ. ГНТ связана с выработкой антител (гуморальный ответ), ГЗТ – с клеточными реакциями (клеточный ответ).

Различают ГНТ 3-х типов: I тип – IgE-опосредованные реакции ; II тип – цитотоксические реакции ; III тип – реакции иммунных комплексов .

Реакции I типа чаще всего вызываются экзоаллергенами и связаны с выработкой IgE. При первичном попадании аллергена в организм, происходит образование IgE, которые обладают цитотропностью и связываются с базофилами и тучными клетками соединительной ткани. Накопление специфичных к данному аллергену антител называется сенсибилизацией. После сенсибилизации (накопления достаточного количества антител) при повторном попадании аллергена, вызвавшего образование этих антител, т.е. IgE, аллерген связывается с IgE, находящимися на поверхности тучных и др. клеток. В результате этого происходит разрушение этих клеток и выделение из них особых веществ - медиаторов (гистамина, серотонина, гепарина). Медиаторы действуют на гладкую мускулатуру кишечника, бронхов, мочевого пузыря (вызывают ее сокращение), кровеносные сосуды (повышают проницаемость стенок) и др. Эти изменения сопровождаются определенными клиническими проявлениями (болезненными состояниями): анафилактический шок, атопические болезни – бронхиальная астма, ринит, дерматит, детская экзема, пищевые и лекарственные аллергии. При анафилактическом шоке наблюдается одышка, удушье, слабость, беспокойство, судороги, непроизвольное мочеиспускание и дефекация.

Для предупреждения анафилактического шока проводят десенсибидизацию для уменьшенияколичества антител в организме. Для этого вводятся малые дозы антигена-аллергена, которые связывают и выводят из циркуляции часть антител. Впервые способ десенсибилизации предложил русский ученый А. Безредка, поэтому он называется способом Безредки. Для этого человеку, который ранее получал антигенный препарат (вакцину, сыворотку, антибиотики), при его повторном введении вначале вводят небольшую дозу (0,01 – 0,1 мл), а через 1 – 1,5 часа – основную дозу.

Реакции II типа вызываются эндоаллергенами и вызваны образованием антител к поверхностным структурам собственных клеток крови и тканей (печени, почек, сердца, мозга). В этих реакциях участвуют IgG, в меньшей степени IgM. Образующиеся антитела связываются с компонентами собственных клеток. В результате образования комплексов антиген-антитело активируется комплемент, что приводит к лизису клеток-мишеней, в данном случае клеток собственного организма. Развиваются аллергические поражения сердца, печени, легких, мозга, кожи и др.

Реакции III типа связаны с длительной циркуляцией в крови иммунных комплексов, т.е. комплексов антиген-антитело. Они вызываются эндо- и экзоаллергенами. В них участвуют IgG и IgM. В норме иммунные комплексы разрушаются фагоцитами. При определенных условиях(например, дефект фагоцитарной системы) иммунные комплексы не разрушаются, накапливаются и длительно циркулируют в крови. Эти комплексы осаждаются на стенках кровеносных сосудов и других органах и тканях. Эти комплексы активируют комплемент, который разрушает стенки сосудов, органы и ткани. В результате развиваются различные заболевания. К ним относятся сывороточная болезнь, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, коллагенозы и др.

Сывороточная болезнь возникает при разовом парентеральном введении больших дозсывороточныхи других белковых препаратов через 10 – 15 дней после введения. К этому времени образуются антитела к белкам сывороточного препарата и образуются комплексы антиген-антитело. Сывороточная болезнь проявляется в виде отека кожи и слизистых оболочек, повышения температуры тела, припухания суставов, сыпи, зуда кожи. Профилактика сывороточной болезни проводится по способу Безредке.

Реакции IV типа – гиперчувствительность замедленного типа. В основе этих реакций лежит клеточный иммунный ответ. Они развиваются через 24 – 48 часов. Механизм этих реакций заключается в накоплении (сенсибилизации) специфических Т-хелперов под влиянием антигена. Т-хелперы выделяют ИЛ-2, который активирует макрофаги, и они разрушают антиген-аллерген. Аллергенами являются возбудители некоторых инфекций (туберкулеза, бруцеллеза, туляремии), гаптены и некоторые белки. Реакции IV типа развиваются при туберкулезе, бруцеллезе, туляремии, сибирской язве и др. Клинически они проявляются в виде воспаления в месте введения аллергена при туберкулиновой реакции, в виде замедленной аллергии к белкам и контактной аллергии.

Туберкулиновая реакция возникает через 5-6 часов после внутрикожного введения туберкулина и достигает максимума через 24 – 48 часов. Выражается эта реакция в виде покраснения, припухлости и уплотнения на месте введения туберкулина. Эта реакция используется для диагностики заболевания туберкулезом и называется аллергической пробой . Такие же аллергические пробы с другими аллергенами используются для диагностики таких заболеваний, как бруцеллез, сибирская язва, туляремия и др.

Замедленная аллергия развивается при сенсибилизации малыми дозами белковых антигенов. Реакция возникает через 5 дней и длится 2-3 недели.

Контактная аллергия развивается при действии низкомолекулярных органических и неорганических веществ, которые в организме соединяются с белками. Она возникает при длительном контакте с химическими веществами: фармацевтическими препаратами, красками, косметическими препаратами. Проявляется в виде дерматитов – поражений поверхностных слоев кожи.

В свете рассматриваемой проблемы различают аллергические реакции немедленного типа (или гуморальные) и замедленного типа (или клеточные). Реакции гуморального типа характеризуются очень быстрым развитием (уже через несколько секунд или минут после взаимодействия сенсибилизированного организма и антигена-аллергена). В основе механизма развития таких реакций лежит поверхностное серозное воспаление, которое через несколько часов исчезает без следа. В данном случае отличный терапевтический эффект дают антигистаминные препараты.

Антигенными свойствами могут обладать различные вещества белковой природы (протеины животного и растительного происхождения). Они способны вызывать индукцию (образование) антител или специфические клеточные реакции. Существует огромное количество веществ, вступающих в контакт с антителами, после чего не следует дальнейшее синтезирование антител. Это гаптены.

Соединившись с белками организма, они приобретают антигенные свойства. Антиген тем сильнее, чем выше и жестче его молекулярная структура и больше масса молекулы. Сильными антигенами являются растворимые аллергены, слабыми - нерастворимые, корпускулярные, бактериальные клетки. Различают эндогенные аллергены, которые имеются или образуются в самом организме, и экзогенные, попадающие в организм человека из окружающей среды. А. Д. Адо предложил классифицировать экзогенные аллергены по происхождению на неинфекционные и инфекционные. К неинфекционным относятся:
1) простые химические соединения (моющие средства, парфюмерия, бензин);
2) бытовые (цветочная пыльца, домашняя пыль);
3) пищевые аллергены животного и растительного происхождения (цитрусовые, белок яиц и др.);
4) эпидермальные (перхоть, шерсть);
5) лекарственные (аспирин, сульфаниламиды, антибиотики
и др.).

Неинфекционные аллергены подразделяют по источнику происхождения на: промышленные (шерстяная, мучная пыль); бытовые (пыль, шерсть) и природные (пыльца цветов, злаков и растений).

Инфекционные аллергены представлены грибками, вирусами, бактериями и продуктами их метаболизма (жизнедеятельности).

Экзогенные аллергены в организм проникают различными путями, например парентерально, энтерально, ингаляционно и перкутантно (через кожные покровы).
Эндогенные аллергены, или аутоаллергены, делятся на первичные (естественные) и вторичные (приобретенные).

Естественные антигены находятся в коллоиде щитовидной железы, сером веществе головного мозга, хрусталике глаза, семенниках.

При некоторых патологиях в связи с повышенной проницаемостью физиологических барьеров (гематоэнцефалогического или гистогематического) происходит так называемая дистопия этих антигенов из вышеперечисленных тканей и органов с последующим контактом их с иммунокомпетентными клетками, вследствие чего начинают вырабатываться аугоантитела. В результате возникает повреждение соответствующего органа.
Приобретенные (вторичные) аутоаллергены синтезируются из белков собственного организма под воздействием некоторых вредных агентов (ионизирующие излучения, низкая или высокая температура и т. д.). В частности эти механизмы лежат в основе лучевой и ожоговой болезни.

Низкая температура, холод - это, конечно, не аллерген, но этот фактор способствует агглютинации (слипанию) эритроцитов при активном участии антиэритроцитарных антител. Образовавшиеся агглютинины (слипшиеся образования) запускают активизацию системы комплемента, что ведет к гибели эритроцитов.

Такие явления могут иметь место, например, при алкогольном циррозе печени, инфекционном мононуклеозе, микоплазменных инфекциях.
Следует отметить, что под воздействием микроорганизмов белки макроорганизма образуются комплексные эндоаллергены и промежуточные. Комплексные появляются в результате контакта собственных тканей организма с микроорганизмами или их токсинами, что способствует выработке антител взаимодействию их с антигенами и в конечном итоге повреждению тканей.

Промежуточные эндоаллергены образуются вследствие соединения микроорганизмов с тканями организма, но в этом случае формируется структура с совершенно новыми антигенными свойствами.

Различают тимуснезависимые антигены (когда иммунный ответ не требует участия Т-лимфоцитов-хелперов) и тимусзависимые антигены (когда ответ иммунной системы возможен при обязательном участии Т-лимфоцита, В-лимфоцита и макрофага).

Классификация аллергических реакций немедленного типа включает в себя:
1) анафилактические (атопические) реакции;
2) цитотоксические реакции;
3) иммунокомплексную патологию.

1. Анафилактические реакции наиболее часто вызываются такими аллергенами, как домашняя и производственная пыль, пыльца растений и споры грибов, косметические средства и парфюмерия, эпидермис и шерсть животных. Они называются местными анафилактическими реакциями (крапивница, отек Квинке, атопическая бронхиальная астма, аллергический конъюнктивит и ринит). Источниками генерализованных аллергических реакций (анафилактический шок) являются аллергены гормонов, антитоксических сывороток, белков плазмы крови, лекарственных препаратов, рентгенконтрастных веществ. Таким образом, местные анафилактические реакции возникают в случае попадания антигена естественным путем в организм и обнаруживаются в местах фиксации (слизистые, кожные покровы и т. д.). Выделяются антитела-агрессоры, принадлежащие к классу иммуноглобулинов Е и G4, которые обладают способностью прикрепляться, например, к тучным клеткам, макрофагам, тромбоцитам, базофилам, нейтрофилам, эозинофилам. При этом имеет место выброс медиаторов аллергии, в частности эозинофилы продуцируют катионные белки, фосфатазу Д, гистоминазу, арилсульфатазу В; тромбоциты освобождаю серотонин, тучные клетки и базофилы - гистамин, гепарин арилсульфатазу А, галактозидазу, химиотрипсин, лейкотриены, простагландины, супероксиддисмутазу, нейтрофильный и эозинофильный хемотоксические факторы.
2. Также тромбоциты, нейтрофилы, базофилы, лимфоциты и эндотелиальные клетки являются источниками тромбоцитактивирующего фактора. Медиаторы аллергии - это биологически активные вещества, с их помощью происходит активация так называемой медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А), которая, собственно, и вызывает анафилаксию (тип аллергической реакции).

Развитие таких аллергических реакций представлено тремя стадиями:
1) иммунологическая;
2) патохимическая;
3) патофизическая.

Стадия иммунных реакций, или иммунологическая, начинается с накоплением антител в организме после внедрения чужеродного антигена, что приводит к развитию сенсибилизации, или повышенной чувствительности организма к данному аллергену. В это время происходит образование клона сенсибилизированных (чувствительных) Т-лимфоцитов. В латентном (скрытом) периоде сенсибилизации имеет место узнавание и поглощение макрофагом аллергена, в результате чего большая часть антигена разрушается под воздействием гидролитических ферментов. Оставшаяся часть антигена фиксируется на мембране А-клетки в комплексе с белками. Такой комплекс называется суперантигеном, он обладает определенной иммуногенностью и способен активировать продукцию антител. На этот процесс влияют Т-хелперы, Т-супрессоры. Доказано, что даже незначительные изменения их соотношения могут привести к серьезным расстройствам иммуногенеза. Образование и выделение медиаторов аллергии составляет следующую стадию иммунных реакций - патохимическую стадию, в которой особое значение для синтеза медиаторов имеет энергетический запас клеток. Организм становится сенсибилизированным примерно через две недели. При повторном попадании аллергена образуются комплексы антиген - антитело. Этот момент является пусковым механизмом. Повышается обмен веществ, синтезируются и освобождаются новые медиатоI. Различают два вида медиаторов, которые выделяются при реакциях немедленного типа.
Первичные - эту группу представляют серотонин, гистамин, они образуются в момент протекания реакции антигенантитело.

Вторичные - синтезируются в процессе воздействия других клеток и ферментов (например, медиатор брадикинин).

По своей биологической активности и химическому строению медиаторы делятся на:
1) хемотаксические (привлекающие определенные клетки
крови);
2) протеогликаны;
3) ферменты;
4) действующие на гладкую мускулатуру и сосуды.

1. К хемотаксическим медиаторам относятся фактор хемотаксиса нейтрофилов (вид лейкоцитов) (ФХН) и эозинофилов (вид лейкоциотов) (ФХЭ). Факторы хемотаксиса нейтрофилов отвечают за прекращение местного действия медиаторов, принимают участие в модулировании высвобождения биологически активных веществ. Наиболее значительным является гистамин, который способствует усилению или угнетению хемотаксиса нейтрофилов, действуя опосредованно через Н,-рецепторы или Н2-рецепторы соответственно. Важную роль играют также продукты окисления арахноидиновой кислоты (лейкотриен В4). После начала контакта «антиген - антитело» через 5- 15 минут наблюдается высвобождение высокомолекулярного фактора хемотаксиса нейтрофилов. Эозинофилы мигрируют и скапливаются в очаге поражения благодаря фактору гемотаксиса эозинофилов. Усиливают хемотаксис эозинофилов и другие продукты метаболизма, в частности арахноидиновая кислота, лейкотриен В4, монои гидроксижирные кислоты, гистамин.

2. Протеогликаны. После внедрения антигена в организм происходит выделение медиатора, который модулирует (изменяет) активность трипсина (разрушающего фермента), тормозит работу системы свертывания крови. Это гепарин, который находится в гранулах тучных клеток кожи и легких человека и тесно связан с гистамином. Гепарин способствует угнетению функций комплемента. Такие протеогликаны, как хондронтинсульфаты, находящиеся в базофилах, аналогично гепарину обладают антикоагуляционной способностью, однако по своей активности уступают ему примерно в пять раз.

3. Ферменты как медиаторы аллергии представлены нейт; ральными протеазами (расщепляющими белки) (активные брадикинина, легочный фактор Хагемана, триптаза) и кислыми (пероксидаза и гидролаза). Усиление воспалительных процессов, отложение фибрина около тучных клеток, угнетение свертываемости крови - все это находится в ведении таких ферментов, как кислые гидролазы, в частности арилсульфатаза, супроксиддисмутаза, пероксидаза, бета-глюкоронидаза, бета-гексаминаза.

4. Медиаторы, действующие на гладкую мускулатуру и сосуды. Ярким представителем является гистамин, который содержится в тучных клетках кожи, легких, подслизистом слое кишечника. Гистамин находится в тесной ионной связи с гепарином. Также гистамин обнаруживается и в базофилах (тип лейкоцитов), но в меньшем количестве. Чем больше концентрация антигена, попавшего в организм, тем выше скорость высвобождения гистамина. В малых дозах он воздействует на β-рецепторы, что, в свою очередь, приводит к сужению бронхов, легочных и коронарных сосудов, усилению хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, увеличению синтеза простагландинов F2-альфа, Е2, тромбоксана и других продуктов метаболизма арахноидиновой кислоты. Активация Н,-рецепторов обеспечивает усиление секреции слизи в верхних дыхательных путях, повышение концентрации цГМФ внутри клетки, повышение проницаемости кровеносных сосудов и их расширение и, наконец, стимуляция Н,-рецепторов вызывает частичное разобщение связей между клетками, что обусловливает развитие крапивницы или отека.

Н2-гистаминовые рецепторы расположены в большинстве своем в сердце. Стимуляция этих рецепторов сопровождается расширением коронарных сосудов сердца. Под их воздействием также повышается секреция соляной кислоты в желудке. Нормальный уровень в крови этого медиатора должен составлять 0,6 ± 0,2 нг/мл. Повышение его до 1,6 нг/мл ведет к увеличению частоты сердечных сокращений на 30%, до 2,4 нг/мл - головную боль, покраснение кожных покровов, до 4,6 нг/мл - еще большее увеличение скорости сокращения левого желудочка и умеренную гипотонию, а свыше 30 нг/мл приводит к остановке сердца. Необходимо учитывать тот факт, что при введении любого внутривенного препарата у 10-30% лиц может наблюдаться выброс в кровь нескольких нг гистамина. Сочетание таких средств иногда приводит к суммарному повышению уровня гистамина, что иногда является причиной возникновения различных осложнений.
В некоторых случаях при повышении уровня гистамина наблюдается активация Н2-рецепторов, находящихся на Т-супрессорах, что является пусковым механизмом для возникновения приступов у больных атопической бронхиальной астмой.

Другим медиатором, играющим не последнюю роль, является серотонин, который также воздействует на сосуды и гладкую мускулатуру. Серотонин участвует в миграции сенсибилизированных лейкоцитов через сосудистый эндотелий (внутренний слой). Серотонин обеспечивает агрегацию (слипание) тромбоцитов, а также стимулирует секрецию лимфокинов Т-лимфоцитами. В присутствии серотонина увеличивается проницаемость сосудистой стенки и сокращается гладкая мускулатура бронхов.

В третьей патофизиологической стадии аллергических реакций немедленного типа после образования и освобождения медиаторов аллергии (в патохимической стадии) происходит развитие биологических эффектов действия этих медиаторов и клинических проявлений. Самым серьезным и опасным проявлением аллергии является анафилактический шок, в развитии которого не последнюю роль играют метаболиты арахноидиновой кислоты. Они классифицируются на:
1) продукты циклоксигеназы: простациклин, тромбоксаны,
простагландины;
2) продукты липоксигеназы: лейкотриены.

Простагландины - это медиаторы, которые синтезируются
из арахноидиновой кислоты при участии фермента циклоксигеназы, процесс происходит в большинстве случаев в тучных клетках паренхимы (ткани) легких. Это медиаторы воспалительных реакций, бронхоспазма, гипертонии в системе легочной артерии.
Лейкотриены образуются из жирных кислот под влиянием фермента липоксигеназы. Три из них: С4, Д4 и Е4 составляют медленно реагирующую субстанцию (МРС-А). Действие лейкотриена С4 проявляется уже через десять минут после проникновения антигена в организм и исчезает по истечении двадцати пяти-тридцати минут. Этот медиатор увеличивает проницаемость микроциркуляторного русла, вызывает бронхоспазм, способствует уменьшению сердечного выброса и повышению системной и легочной гипертензии с сопровождением лейкопении и гемоконцентрации. Лейкотриен Д4 намного сильнее по своим характеристикам гистамина, особенно в отношении способности сужать мелкие бронхи, коронарные сосуды и сосуды малого круга кровообращения. Лейкотриен Е4 активизирует образование тромбоксана в бронхах, вызывая их отек, увеличение выделения слизи и обусловливая тем самым длительный бронхоспазм.

Аллергические заболевания широко распространены, что связано с рядом отягощающих факторов:

• ухудшением экологической обстановки и широким распространением аллергенов,
• усилением антигенного давления на организм (в том числе- вакцинация),
• искусственным вскармливанием,
• наследственной предрасположенностью.

Аллергия - состояние патологически повышенной чувствительности организма к повторному введению антигена. Антигены, вызывающие аллергические состояния, называют аллергенами. Аллергическими свойствами обладают различные чужеродные растительные и животные белки, а также гаптены в комплексе с белковым носителем.

Аллергические реакции - иммунопатологические реакции, связанные с высокой активностью клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (иммунологической гиперреактивностью). Иммунные механизмы, обеспечивающие защиту организма, могут приводить к повреждению тканей, реализуясь в виде реакций гиперчувствительности .

Типы аллергических реакций

Классификация Джелла и Кумбса выделяет 4 основных типа гиперчувствительности в зависимости от преобладающих механизмов, участвующих в их реализации.

По скорости проявления и механизму аллергические реакции можно разделить на две группы:

• аллергические реакции (или гиперчувствительность) немедленного типа (ГНТ),
• аллергические реакции замедленного типа (ГЗТ).

Аллергические реакции гуморального (немедленного) типа обусловлены главным образом функцией антител классов IgG и особенно IgE (реагинов). В них принимают участие тучные клетки, эозинофилы, базофилы, тромбоциты. ГНТ делят на три типа. По классификации Джелла и Кумбса к ГНТ относятся реакции гиперчувствительности 1, 2 и 3 типов, т.е.:

• анафилактическая (атопическая),
• цитотоксическая,
• иммунных комплексов.

ГНТ характеризуется быстрым развитием после контакта с аллергеном (минуты), в ней участвуют антитела .

Тип 1. Анафилактические реакции - немедленного типа, атопические, реагиновые. Они вызываются взаимодействием поступающих извне аллергенов с антителами класса IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Реакция сопровождается активацией и дегрануляцией клеток- мишеней с высвобождением медиаторов аллергии (главным образом гистамина). Примеры реакций типа 1 - анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, поллиноз.

Тип 2 . Цитотоксические реакции. В них участвуют цитотоксические антитела (IgM и IgG), которые связывают антиген на поверхности клеток, активируют систему комплемента и фагоцитоз, приводят к развитию антитело-зависимого клеточно-опосредованного цитолиза и повреждения тканей. Пример- аутоиммунная гемолитическая анемия.

Тип 3 . Реакции иммунных комплексов. Комплексы антиген - антитела откладываются в тканях (фиксированные иммунные комплексы), активируют систему комплемента, привлекают к месту фиксации иммунных комплексов полиморфноядерные лейкоциты, приводят к развитию воспалительной реакции. Примеры - острый гломерулонефрит, феномен Артюса.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) – клеточно-опосредованная гиперчувствительность или гиперчувствительность типа 4, связанная с наличием сенсибилизированных лимфоцитов. Эффекторными клетками являются Т- клетки ГЗТ, имеющие CD4 рецепторы. Сенсибилизацию Т- клеток ГЗТ могут вызывать агенты контактной аллергии (гаптены), антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Близкие механизмы в организме вызывают антигены опухолей в противоопухолевом иммунитете, генетически чужеродные антигены донора- при трансплантационном иммунитете.

Т- клетки ГЗТ распознают чужеродные антигены и секретируют гамма- интерферон и различные лимфокины, стимулируя цитотоксичность макрофагов, усиливая Т - и В- иммунный ответ, вызывая возникновение воспалительного процесса.

Исторически ГЗТ выявлялась в кожных аллергических пробах (с туберкулином- туберкулиновая проба), выявляемых через 24 - 48 часов после внутрикожного введения антигена. Развитием ГЗТ на вводимый антиген отвечают только организмы с предшествующей сенсибилизацией этим антигеном.

Классический пример инфекционной ГЗТ – образование инфекционной гранулемы (при бруцеллезе, туберкулезе, брюшном тифе и др.). Гистологически ГЗТ характеризуется инфильтрацией очага вначале нейтрофилами, затем лимфоцитами и макрофагами. Сенсибилизированные Т- клетки ГЗТ распознают гомологичные эпитопы, представленные на мембране дендритных клеток, а также секретируют медиаторы, активирующие макрофаги и привлекающие в очаг другие клетки воспаления. Активированные макрофаги и другие участвующие в ГЗТ клетки выделяют ряд биологически активных веществ, вызывающих воспаление и уничтожающих бактерии, опухолевые и другие чужеродные клетки – цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, альфа- фактор некроза опухолей), активные метаболиты кислорода, протеазы, лизоцим и лактоферрин.

Реакция, опосредованная Т-клетками, может проявляться весьма разнообразно. Отчасти это зависит от антигена, однако имеют значение также определенные клеточные популяции и иммунные механизмы их эффекторных функций. Она может проявляться в следующих формах:

Цитотоксическая реакция;

Замедленная реакция туберкулинового типа;

Контактная сенсибилизация;

Гранулематозная реакция;

Реакция Джонса-Мота или кожная базофильная аллергия.

Такое разделение в некоторых случаях проблематично. При цитотоксических реакциях Т-клетки, обладающие цитотоксический потенциалом, играют решающую роль, а при других типах реакции, помимо цитотоксической функции, - роль продуцентов лимфокинов. Особое положение занимает кожная базофильная аллергия.

I. Цитотоксическая реакция . Комплексные механизмы этой реакции уже были рассмотрены. Селективная форма Т-клеточной цитотоксичности встречается крайне редко, в большинстве случаев наблюдается сочетание специфических и неспецифических цитотоксических механизмов. Эта реакция обеспечивает иммунную защиту от возбудителей заболеваний и иммуногенных опухолей.

II. Аллергические реакции туберкулинового типа и подобные механизмы . Первоначально реакции этого типа анализировали на модели туберкулиновой пробы, однако аналогичным образом их можно индуцировать и другим антигеном.

Местная реакция . Прототипом аллергической реакции клеточного типа служит реакция на внутрикожное введение соответствующего антигена. В месте введения через 6-8 ч возникает эритема, которая в дальнейшем увеличивается. В отличие от волдыря при реакции немедленного типа образуется инфильтрат, величина которого в зависимости от степени сенсибилизации и дозы антигена достигает максимума через 24-48 ч. При интенсивной сенсибилизации или слишком высокой дозе антигена может развиться центральный некроз. Аналогичным образом протекают аллергические реакции клеточного типа и в других органах.

На самой ранней стадии реакции обнаруживается большое количество очень мобильных гранулоцитов. Другим характерным признаком в более поздние сроки является концентрация мононуклеарных клеток, особенно вблизи малых сосудов. Инфильтрат первоначально представлен Т-клетками и макрофагами и локализован вокруг кровеносных сосудов с преобладанием СD 4+-клеток. Через 15-24 ч происходит инфильтрация в кожу и клетки фенотипически характеризуются экспрессией маркеров (ОКТ 9, IL 2-R и несколько позднее ОКТ 10). Сходным образом протекает процесс при туберкулоидной форме лепры. При лепроматозной форме и отторжении трансплантата преобладают, напротив, CD 8+ клетки наряду с многочисленными макрофагами. Примечательно, что при туберкулиновой реакции, РТПХ и контактной сенсибилизации лимфоциты усиленно экспрессируют антигены DR-локуса МНС, а также рецептор к трансферрину.

Несомненно, решающую роль в этих событиях играет Т-лимфоцит. Опыты с пассивным переносом меченых лимфоцитов свидетельствуют, однако, о том, что в области реакции только 4-10% Т-клеток происходят от донора, т. е. только это незначительное количество можно рассматривать как фактор сенсибилизации. Большинство лимфоцитов включается в реакцию через вторичные и неспецифические процессы, возможно, некоторые из них - через еще не известные медиаторы. С помощью специальных красителей было показано, что тучные клетки играют важную роль в местном иммунитете. Они вовлекаются в иммунную реакцию с помощью антигенспецифического фактора с мол. м. около 70 К, который происходит от Т-клеток. Медиаторы тучных клеток повышают проницаемость кровеносных сосудов и обеспечивают инфильтрацию тканей лимфоцитами. В эксперименте этот эффект можно подавить прокси-хромилом, что оправдывает вопрос об отделении реакции данного типа от кожной базофильной реакции. Практически все клетки инфильтрата поступают из кровотока. Скопление мононуклеаров можно наблюдать и неделю спустя после утраты макроскопических признаков. В зависимости от степени сенсибилизации и действия местных факторов гистологические изменения очень многообразны. По В. Н. Waksman, можно выделить шесть основных форм.

1. Инвазивно-деструктивные повреждения, которые обнаруживают при контактных аллергиях, реакциях на трансплантат и некоторых агрессивных аутоиммунных состояниях, например при иммунном тиреоидите. Инвазивными элементами являются гистио- и лимфоциты. Они обусловливают вакуолеподобные деструктивные изменения, соответствующие цитотоксическим, которые наблюдают и в культуре ткани. Отмечают деструкцию как клеточных (соединительная ткань), так и неклеточных структур (миелин). Особенно часто инвазивно-деструктивные изменения наблюдают в тех случаях, когда антиген находится в ткани вне сосудов.

2. Васкулярно-некротические изменения, которые наблюдают прежде всего при туберкулиновых реакциях. Они связаны с фибриноидными перерождениями стенок сосудов вплоть до некрозов с кровоизлияниями. Примечательно активное участие полиморфно-ядерных гранулоцитов, не исключено, что в этой реакции участвуют и антитела. Предполагают, что контакт Т-клеток и антигена происходит в просвете сосуда, выделяемые при этом медиаторы влекут за собой нарушение проницаемости стенок сосудов с экссудацией компонентов плазмы и выходом лейкоцитов. В данном случае сложно определить различия с феноменом Артюса. Гемморагии встречаются редко.

3. Массивные некрозы, которые отмечают при высокой степени сенсибилизации или больших дозах антигена. Причиной служит ишемия, обусловленная закупоркой сосудов. Отчасти это вызывается действием цитотоксических факторов или скоплением активированных макрофагов. Наиболее яркие проявления наблюдают при реакциях трансплантационного иммунитета или при внутрикожном введении высоких доз антигена. Развиваются эти эффекты медленно, в течение нескольких недель. При гистологических исследованиях обращает на себя внимание большое количество эпителиоидных гигантских клеток. Аналогичные реакции обнаруживают также при некоторых инфекционных заболеваниях, например туберкулезе, криптококкозе, кокцидозе и т. д.

При внутривенном введении антигена может наблюдаться общая реакция. К ее проявлениям относят температуру, боли в спине и суставах, лимфопению и снижение числа моноцитов. В тяжелых случаях на первый план выходят шокоподобные симптомы с возможным летальным исходом.

4. Контактная сенсибилизация. В организме она протекает преимущественно на контактных поверхностях, особенно на коже, и индуцируется в большинстве случаев низкомолекулярными соединениями - гаптенами, которые проникают в кожу и связываются с собственными белками организма. Для иммунизации и развития реакции решающую роль играют клетки Лангерганса. Характерным примером является проба с ДНХБ, которую используют для оценки Т-звена иммунной системы. При повторном контакте происходит периваскулярная мононуклеарная инфильтрация кожи и фокальная инфильтрация эпидермиса. В дальнейшем в инфильтрате преобладают гистиоциты, возникает отек (спонгиоз с образованием поверхностных некрозов). Изменения начинаются через 6-8 ч и достигают максимума через 24 ч.

5. Гранулематозная реакция, которая имеет клиническое значение при хронических инфекционных заболеваниях (туберкулез , лепра). Образование гранулемы может индуцировать также цирконий. Решающим фактором является длительная презентация антигена. Гранулемы развиваются также при длительной персистенции иммунных комплексов, это результат длительной стимуляции макрофагов, которые постепенно превращаются в гигантские эпителиоидные клетки. Характерная гранулема имеет ядро из этих клеток и макрофагов, окруженное слоем лимфоцитов. В дальнейшем могут появляться более или менее обширные некрозы, пролиферация фибробластов и образование коллагена. Типичные примеры - реакция Мицуда на антигены лепры и реакция Квейма.

6. Кожная базофильная аллергия. Изложенный материал ни в коем случае не следует понимать в смысле, что аллергические реакции клеточного типа являются исключительно патогенными. Их основное назначение - локализация и разрушение антигена. Наблюдаемые эффекты связаны с поддержанием постоянства внутренней среды организма и защитой от инфекционных агентов и новообразований, т. е. тем, что составляет понятие иммунологический гомеостаз. В некоторых ситуациях над клеточными механизмами преобладают гуморальные, что обусловлено высоким цитотоксическим потенциалом антител.

Взаимосвязь между клеточной и гуморальной формами сенсибилизации . В естественных условиях вполне возможно встретить селективные формы клеточной или гуморальной сенсибилизации, однако значительно чаще наблюдают комбинированную. Участие В-клеток может по-разному влиять на Т-клеточную сенсибилизацию: это может проявляться как в начальной, так и в эффекторной фазе иммунного ответа.

Долгое время считали, что хелперные и супрессорные эффекты Т-клеток являются взаимоисключающими. Эти иммунорегуляторные клетки следует рассматривать как самостоятельную систему, которая за счет поддержания баланса модулирует Т-клеточные реакции.

В эффекторной фазе обе формы сенсибилизации могут взаимно усиливать или подавлять. Феномен усиления в этом плане заслуживает особого внимания.

Воздействие на Т-клеточную сенсибилизацию . Попытки воздействовать на клеточный тип аллергических реакций имеют практическое значение, например, при трансплантации, терапии, вызванных аутоиммунных процессах, контактной аллергии. Идеальным решением было бы избирательное подавление аллергической реакции на определенный антиген. Этому требованию лучше всего отвечают иммунологические методы. Однако они недостаточно разработаны для успешного применения в клинике.

Иммуносупрессивные препараты обладают широким неспецифическим спектром действия и поэтому вызывают нежелательные сопутствующие осложнения.

Иммунологическая толерантность . Антиген, включенный в адъювант Фрейнда, обусловливает, как правило, Т-клеточную сенсибилизацию. При его предварительном введении без адъюванта вызвать данную реакцию не представляется возможным, хотя выработка антител остается без изменения. Точный механизм этого явления пока неясен: фиксация антигена соответствующими антителами не может быть основной причиной, так как пассивное введение соответствующей антисыворотки не вызывает данного эффекта. Индукция такого «иммунологического отклонения» могла бы иметь практическое значение, например, при трансплантации.

Стойкая иммунологическая толерантность может быть вызвана в том случае, если антиген вводить до или непосредственно после рождения.

Десенсибилизация . Принцип заключается в повторном введении антигена в увеличивающихся дозах. Механизм действия изучен пока недостаточно, однако важную роль при этом играют следующие факторы:

Реакция с сенсибилизированными клетками. Этот эффект довольно непродолжителен. Он может быть индуцирован и in vitro;

Индукция блокирующих антител (феномен усиления) или воздействие иммунных комплексов.

Результаты клинического применения десенсибилизации при аллергии Т-клеточного типа крайне противоречивы, однако есть свидетельство того, что при помощи длительного воздействия антигена можно подавить контактную аллергию. Успешное использование десенсибилизации описано при туберкулиновой и контактных видах