Анализы на волчанку. Постановка диагноза заболевания системная красная волчанка

Иммунологические нарушения при системной красной волчанке развиваются во всем организме и про­являются воспалением, поражением сосудов (васкулопатией и васкулитом) и отложением иммунных комплексов. Иммунология занимает ведущее место в возникновении этого заболевания.

Наиболее подробно изучены патологические изменения в почках: пролиферация мезангиальных клеток и мезангиального матрикса, воспаление, пролиферация клеток, поражение базальной мембраны, отложение иммунных комплексов. При электронной микроскопии отложения выявляют в мезангии, а также на субэндотелиальной и субэпителиальной сторонах базальной мембраны клубочков. Поражение почек классифицируют в соответствии с двумя системами, учитываемыми при оценке клинической стадии. Волчаночный нефрит имеет множество вариантов, отличаю­щихся по тяжести и частоте.

Поражения кожи при системной красной волчанке представляют воспаление и дегенерацию на грани­це дермы и эпидермиса: базальный и зародышевый слои вовлекаются в первую очередь. Зернистые отложения компонентов комплемента имеют вид полоски, которую можно наблюдать при иммунофлюоресцентной микроскопии. Некротизирующий васкулит также приводит к поражению кожи. В других систе­мах органов, страдающих при волчанке, обычно развивается неспецифическое воспаление или поражение сосудов, однако в некоторых случаях патологические изменения бывают минимальными. К примеру, несмотря на тяжесть поражения ЦНС, типичные изменения включают кортикальные микроинфаркты и умерен­ную васкулопатию с дегенеративными или пролиферативными изменениями. Воспаление и некроз вследствие васкулита возникают редко.

В сердце можно обнаружить неспецифические очаги воспаления в перикарде, миокарде и эндокарде даже при отсутствии клинически значимых проявлений. Бородавчатый эндокардит (известный как эндокардит Либмана-Сакса) - клас­сическое поражение сердца при системной красной волчанке, проявляющееся образованием вегетаций, чаще на митральном клапане. Вегетации состоят из иммунных комплексов, вос­палительных клеток, фибрина и некротизированных фрагментов.

Часто при системной красной волчанке наблюдают окклюзионную васкулопатию с венозным и артери­альным тромбозом. Тромбообразование может быть резуль­татом воспаления, но аутоантитела также могут запускать тромбоз. Эти антитела носят название антифосфолипидных, антикардиолипиновых антител или волчаночных антикоагулянтов. Некоторые из указанных антител связываются с липидными антигенами, остальные направлены против сывороточного белка р2-гликопротеина I, образующего комплексы с липидами. Поражение сосудов при СКВ происходит в результате увеличения адгезивности эндотелиальных клеток посредством механизма, аналогичного реакции Швартцмана, запускаемой грам- отрицательными бактериями.

Связь с воспалением других патологических изменений, обнаруживаемых при СКВ, точно не доказана. Больные, в том числе женщины без известных факто­ров риска сердечно-сосудистых заболеваний, часто страдают быстропрогресси­рующим атеросклерозом и имеют высокий риск инсульта и инфаркта миокарда. Являются эти нарушения результатом глюкокортикоидной терапии, артериаль­ной гипертензии или поражения сосудов на фоне тяжелого хронического воспа­ления - неизвестно. Остеонекроз, как и нейродегенерация у людей с тяжелыми хроническими заболеваниями, может быть результатом васкулопатии, иммуно­логических поражений или побочным эффектом лекарственных средств.

Антинуклеарные антитела

Основное иммунологическое нарушение при системной красной волчанке - образование аутоантител, направленных против компонентов ядер, цитоплазмы или поверхности собствен­ных клеток организма. Кроме того, сыворотка крови при волчанке содержит антитела к таким растворимым молекулам, как и факторы свертывания. В связи с большим количеством антигенов-мишеней СКВ относят к системным аутоиммунным заболеваниям.

Из всех аутоантител в сыворотке крови чаще всего (в 95% случаев) обнаружи­вают антитела к компонентам ядра (антинуклеарные антитела, АНА), наиболее характерные для системной красной волчанки. Эти антитела связываются с ДНК, рибонуклеиновой кислотой (РНК), ядерными белками и комплексами «белок-нуклеиновая кис­лота». Все молекулы, против которых направлены АНА, являются высококонсервативными, присутствуют в клетках в составе различных комплексов (например, нуклеосомы). Более того, эти молеку­лы в зависимости от ситуации обла­дают внутренней иммунологической активностью. Эта активность проявляется в стимуляции врожденного иммунитета через рецепторы, известные как Toll-like рецепторы (TLR). Они способны распознавать разнообразные чужеродные и собственные молекулы, включая молекулы ДНК, одно- и двуспиральной РНК, представляющие собой TLR-лиганды.

Антитела к определенным ядерным антигенам (например, к ДНК и гистонам) часто образуются одновременно. Это явление получило название сцепления. Сцепление предполагает, что комплекс, а не отдельные компоненты, является мишенью аутореактивности, как и стимулирующий ее антиген. Среди всех АНА при СКВ два вида являются специфичными. Антитела к двуспиральной ДНК обнаруживают только у больных волчанкой, в связи с чем они включены в критерии классификации. Антитела к ДНК являются серологическими маркёрами, но они отличаются экспрессией и ассоциированными клиническими проявлениями. Количество антител к ДНК может значительно варьировать.

Возможно, наиболее отличительная черта синтеза анти-ДНК - его связь с иммунопатологическими нарушениями при системной красной волчанке, особенно с гломерулонефритом. Это заключение было сделано на основании выявленной корреляции между уровнем антител к ДНК в крови и активностью заболевания, а также развития нефрита при введении антител к ДНК нормальным животным. Связь между количеством антител к ДНК и активностью нефрита неустойчива. Некоторые больные с активным нефритом могут иметь низкий уровень антител к ДНК, тогда как у других при высоком их уровне нефрит не развивается.

Развитие нефрита в отсутствие антител к ДНК можно объяснить патогенети­ческим действием других аутоантител. В противопо­ложной ситуации при клинической ремиссии на фоне серологической активности следует предполагать, что только некоторые антитела к ДНК провоцируют гломерулонефрит. Антитела, обладающие этим свойством, называют нефритогенными. К признакам, ответственным за патогенность, относят изотип, заряд, способность фиксировать комплемент и связываться с компонентами клубочков. Антитела к ДНК - подтип патогенных антител, связывающихся с нуклеосомами (форма ДНК в циркулирующей крови и иммунных отложениях). В отсутствии нефрито­генных антител можно быть уверенным только после проведения полного анали­за на все антинуклеосомные антитела.

В дополнение к прямому участию в возникновении нефрита антитела к ДНК вызывают иммунные нарушения, в результате чего усиливается системное вос­паление (следовательно, усугубляется нефрит). Так, иммунные комплексы с ДНК, могут стимулировать экспрессию интерферона альфа специализированной популяцией дендритных клеток, известных как плазмоцитоидные дендритные клетки. Такой ответ требует присутствия в иммунных компонентах как антител, так и ДНК и реализуется при участии Fc-рецепторов. Механизм данного ответа пока не совсем изучен. Считают, что в стимуляции могут участвовать TLR, а также другие сигнальные системы, не связанные с TLR, реагирующие на интернализованные нуклеиновые кислоты. Антитела к другим ядерным антиге­нам, в том числе к РНП-комплексам, также могут стимулировать данный ответ, это увеличивает вероятность того, что иммунные комплексы, помимо поврежде­ния органов, участвуют в нарушении функции иммунной системы.

Помимо антител к ДНК, другие аутоантитела также могут вызывать харак­терные клинические проявления вследствие специфического поражения опре­деленных органов при системной красной волчанке. Связь других аутоантител с проявлениями заболевания представлена ассоциациями антител к рибосомальным Р-белкам (анти-Р) с нервно-психическими нарушениями и гепатитом; антител к фосфолипидам с сосуди­стым тромбозом, тромбоцитопенией и повторными выкидышами; антител к клеткам крови и цитопениями.

Влияние АНА на клинические проявления системной красной волчанки является сложным для пони­мания, поскольку внутриклеточное расположение антигенов-мишеней по идее должно защищать их от действия антител. Локализация этих антигенов не всегда бывает фиксированной: некоторые из них могут перемещаться на мембрану и становиться доступными для атаки антителами либо во время роста клетки, либо во время апоптоза. Таким образом, во время развития сердечной мышцы молекула, которая распознается антителами к Ко, появляется на поверхности миоцитов, и в присутствии комплемента развивается локальное воспаление с повреждением проводящей системы.

В связи с влиянием поражения почек на тяжесть состояния больных и смерт­ность нефриту как проявлению системной красной волчанки всегда уделяли много внимания. В клини­ческих наблюдениях обнаружено, что поражение почек при СКВ развивается в результате отложения иммунных комплексов, поскольку активный нефрит сопровождается повышением содержания антител к ДНК, снижением общей гемолитической активности системы комплемента. Антитела к ДНК фиксируются преимущественно в почках, поэтому можно предположить, что «ДНК/анти-ДНК» иммунные комплексы являются существенными патогенными факторами. ДНК в этих комплексах, вероятно, находится в форме нуклеосом, поэтому другие антитела к их компонентам также могут участвовать в образовании иммунных комплексов.

Иммунные комплексы могут вызывать повреждение почек, но их количество в сыворотке обычно ограничено. Эти данные позволили предпо­ложить, что комплексы вероятнее всего образуются не в циркуляции. Согласно такой точке зрения, иммунные комплексы собираются в почках на ДНК или других компонентах нуклеосом, прилежащих к базальной мембра­не клубочков. Другой механизм волчаночного нефрита - непосредственное взаимодействие аутоантител с клубочковыми антигенами. Многие антитела к ДНК полиспецифичны и взаимодействуют с другими молекулами (кроме ДНК). Связывание антител к ДНК с этими молекулами активирует систему комплемента и инициирует воспаление.

Патогенез других иммунологических нарушений при системной красной волчанке менее изучен, однако вероятным меха­низмом считают отложение иммунных комплексов в соответствующих органах. Действительно, частое сочетание сниженного содержания комплемента и при­знаков васкулита с активной волчанкой позволяет предполагать, что иммунокомплексы играют серьезную роль в запуске повреждения органов (или обострения соответствующих симптомов). Однако нельзя исключить возможность поврежде­ния тканей в результате клеточно-опосредованной цитотоксичности или прямого повреждения антителами тканей-мишеней.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Комплексное исследование аутоантител, относящихся к иммунологическим критериям системной красной волчанки (АНА, анти-dsDNAи антител к кардиолипину), которое используется для диагностики этого заболевания.

Синонимы русские

Серологическая диагностика СКВ;

аутоантитела при СКВ.

Синонимы английские

Serologic Tests, SLE;

Autoantibodies, SLE;

Immunological Criteria, SLE.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся разнообразными клиническими проявлениями и широким спектром аутоантител. Наибольшее клиническое значение имеют следующие виды антител:

• Антинуклеарный фактор (АНФ, другое название: антинуклеарные антитела, АНА) – это гетерогенная группа аутоантител, направленных против компонентов собственных ядер. АНА обнаруживаются у 98 % пациентов с СКВ. Такая высокая чувствительность означает, что отрицательный результат исследования исключает диагноз "СКВ". Эти антитела, однако, не специфичны для СКВ: они также выявляются в крови пациентов с другими заболеваниями (другие заболевания соединительной ткани, аутоиммунный панкреатит, первичный билиарный цирроз, некоторые злокачественные новообразования). Существует несколько способов определения АНА в крови. Метод непрямой реакции флюоресценции (РНИФ) с использованием человеческих эпителиальных клеток HEp-2 позволяет определить титр и тип свечения. Наиболее характерны для СКВ гомогенный, периферический (краевой) и крапчатый (гранулярный) типы свечения.
• Анитела к двухцепочечной ДНК (анти-dsDNA) – аутоантитела, направленные против собственной двуспиральной ДНК. Они являются разновидностью АНА. Анти-dsDNA обнаруживаются приблизительно у 70 % пациентов с СКВ. Хотя чувствительность анти-dsDNAв отношении СКВ ниже, чем у АНА, их специфичность достигает 100 %. Такая высокая чувствительность означает, что положительный результат теста подтверждает диагноз "СКВ".
• Антифосфолипидные антитела – это гетерогенная группа аутоантител, направленных против фосфолипидов и связанных с ними молекул. В эту группу входят антитела к кардиолипину, бета-2-гликопротеину, аннексину V, фосфатидил-протромбину и другие. 5-70 % пациентов с СКВ имеют антифосфолипидные антитела. Наиболее часто выявляемым видом антифосфолипидных антител являются антикардиолипиновые антитела (АКА). АКА направлены против одного из фосфолипидов мембраны митохондрий, называемого кардиолипином (известно, что АКА направлены не на сам фосфолипид, а на плазменный аполипопротеин, ассоциированный с кардиолипином).

Диагностика СКВ достаточно трудна и носит комплексный характер. Иммунологические нарушения – это характерная черта этого заболевания, и лабораторные исследования являются частью диагностического алгоритма. Во избежание ошибок врачу (и пациенту) необходимо понимать, какова роль лабораторных анализов в диагностике этого заболевания и как правильно интерпретировать их результаты.

Ранее к диагностическим критериям СКВ относили LE-клетки и стойкие ложноположительные серологические тесты на сифилис. С развитием методов лабораторной диагностики и более полным пониманием патогенеза СКВ диагностические критерии менялись. В настоящее время для диагностики СКВ наиболее часто ориентируются на классификационные критерии Американского колледжа ревматологии (ACR) 1997 г. Они включают в себя клинические признаки, показатели крови и иммунологические нарушения (всего 11 критериев). При выявлении у пациента 4 и более критериев ACR диагноз "СКВ" считается вероятным. К иммунологическим критериям ACRотносятся:

• Наличие антител к двуспиральной ДНК (анти-dsDNA), антител к антигену Smith (анти-Sm) или антифосфолипидных антител (включая антикардиолипиновые антитела IgG и IgM, волчаночный антикоагулянт и ложноположительные реакции на сифилис) – 1 балл. Видно, что в классификации ACR все три вида аутоантител объединены в один критерий.
• Наличие антинуклеарных антител АНА – 1 балл. Более высокий титр (более 1:160) более специфичен для СКВ.

В 2012 г. эти критерии были пересмотрены с учетом новых представлений о СКВ, результатом чего стали классификационные критерии СКВ SLICC. Интерпретация иммунологических нарушений при СКВ подверглась значительным изменениям.К иммунологическим критериям SLICCотносятся:

• Наличие АНА в титре, превышающем референсное значение лаборатории – 1 балл;
• Наличие анти-dsDNA в титре, превышающем референсное значение лаборатории, или при использовании ИФА (ELISA) – в два раза превышающем лабораторное значение – 1 балл;
• Наличие анти-Sm – 1 балл;
• Наличие антифосфолипидных антител, включая антикардиолипиновые антитела IgG, IgM и IgA в высоком и среднем титре, волчаночный антикоагулянт, ложноположительный результат антикардиолипинового теста/микрореакции преципитации на сифилис, антител к бета-2-гликопротеину IgG, IgM и IgA) – 1 балл;
• Снижение уровня комплемента (C3,C4 или C50) – 1 балл;
• Положительный результат прямого теста Кумбса (при отсутствии гемолитической анемии) – 1 балл.

При выявлении у пациента 4 и более критериев SLICC (при этом обязательно наличие одного клинического и одного иммунологического критерия) диагноз "СКВ" считается вероятным. Видно, что критерий АНА остался неизменным, в то время как анти-dsDNA, анти-Smи антифосфолипидные антитела были разделены на самостоятельные критерии. Кроме того:

(2) антикардиолипиновые антитела в низком титре более не принимаются во внимание;

(3) добавлен класс IgA антикардиолипиновых антител и антител к бета-2-гликопротеину;

(4) добавлены дополнительные критерии (снижение уровня комплемента, антител к бета-2-гликопротеину и пр.).

В данное комплексное исследование вошли наиболее частовстречающиеся аутоантитела при СКВ (АНА, анти-dsDNA и антикардиолипиновые антитела). Хотя эти три вида антител по-прежнему остаются важными критериями, появляются новые критерии, которые могут быть полезны для диагностики СКВ. Поэтому в некоторых случаях этот комплексный анализ дополняют другими лабораторными тестами. Следует еще раз подчеркнуть, что, хотя лабораторные тесты играют огромную роль в диагностике СКВ, их следует оценивать только в комплексе с клиническими данными.

Для чего используется исследование?

• Для диагностики системной красной волчанки.

Когда назначается исследование?

• При наличии симптомов системной красной волчанки: лихорадки, поражения кожи (эритема-бабочка, дискоидные и другие высыпания на коже лица, предплечий, груди), артралгий/артрита, пневмонита, перикардита, эпилепсии, поражения почек;
• при наличии типичных для СКВ изменений в клиническом анализе крови: гемолитической анемии, лейкопении или лимфопении, тромбоцитопении.

Что означают результаты?

Референсные значения

1. Антинуклеарный фактор

Результат: отрицательный.

2. Антитела к двухцепочечной ДНК (анти-dsDNA), IgG: 0 - 25 МЕ/мл.

3. Антитела к кардиолипину, IgG: 0 - 10 Ед/мл.

Антитела к кардиолипину, IgM: 0 - 10 Ед/мл.

Иммунологические критерии СКВ (ACR, 1997):

• анти-dsDNA, анти-Sm или антифосфолипидные антитела (включая антикардиолипиновые антитела IgG и IgM, волчаночный антикоагулянт и ложноположительные реакции на сифилис);

Иммунологические критерии СКВ (SLICC, 2012):

• положительный результат анти-dsDNA, превышающий в два раза референсное лабораторное значение (при использовании метода ИФА);
• антикардиолипиновые антитела IgG, IgM или IgA в высоком или среднем титре;
• другие самостоятельные критерии: анти-Sm, снижение уровня C3,C4 или C50, положительный результат прямого теста Кумбса.

Что может влиять на результат?

• Время, прошедшее с начала болезни;
• активность болезни.



Важные замечания

• Результат анализа следует оценивать вместе с данными дополнительных лабораторных и инструментальных исследований;
• для получения точного результата необходимо следовать рекомендациям по подготовке к тесту.

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, терапевт, ревматолог.

Литература

• Petri Met al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2677-86. doi: 10.1002/art.34473.
• Gibson K, Goodemote P, Johnson S. FPIN’s clinical inquiries: antibody testing for systemic lupus erythematosus. Am Fam Physician. 2011 Dec 15;84(12):1407-9.
• Yu C, Gershwin ME, Chang C. Diagnostic criteria for systemic lupus erythematosus: a critical review. J Autoimmun. 2014 Feb-Mar;48-49:10-3.
• Gill JM, Quisel AM, Rocca PV, Walters DT. Diagnosis of systemic lupus erythematosus. Am Fam Physician. 2003 Dec 1;68(11):2179-86.

Красная волчанка: симптомы различных форм и видов болезни (системная, дискоидная, диссеминированная, неонатальная). Симптомы волчанки у детей – видео

Системная красная волчанка у детей и беременных женщин: причины, последствия, лечение, диета (рекомендации врача) – видео

Диагностика

Диагностика красной волчанки, анализы. Как отличить красную волчанку от псориаза, экземы, склеродермии, лишая и крапивницы (рекомендации врача-дерматолога) – видео

Лечение

Лечение системной красной волчанки. Обострение и ремиссия болезни. Препараты при красной волчанке (рекомендации врача) – видео

Красная волчанка: пути заражения, опасность болезни, прогноз, последствия, продолжительность жизни, профилактика (мнение врача) – видео

Диагностика красной волчанки

Общие принципы диагностики заболевания

Диагноз системной красной волчанки выставляется на основании особых разработанных диагностических критериев, предложенных Американской ассоциацией ревматологов или отечественной ученой Насоновой. Далее, после выставления диагноза на основании диагностических критериев, производят дополнительные обследования – лабораторные и инструментальные, которые подтверждают правильность диагноза и позволяют оценить степень активности патологического процесса и выявить пораженные органы.

В настоящее время наиболее часто используют диагностические критерии Американской ассоциации ревматологов, а не Насоновой. Но мы приведем обе схемы диагностических критериев, поскольку в ряде случаев отечественные врачи для диагностики волчанки используют именно критерии Насоновой.

Диагностические критерии Американской ассоциации ревматологов следующие:

• Высыпания в области скул на лице (имеются плоские или слегка приподнимающиеся над поверхностью кожи красные элементы сыпи, распространяющиеся на носогубные складки);
• Дискоидные высыпания (приподнятые над поверхностью кожи бляшки с "черными точками" в порах, шелушением и атрофическими рубцами);
• Фотосенсибилизация (появление высыпаний на коже после пребывания на солнце);
• Язвы на слизистой оболочке ротовой полости (безболезненные язвенный дефекты, локализованные на слизистой рта или носоглотки);
• Артрит (поражение двух или более мелких суставов, характеризующееся болью, припухлостью и отеком);
• Полисерозит (плеврит , перикардит или неинфекционный перитонит в настоящем или прошлом);
• Поражение почек (постоянное присутствие в моче белка в количестве более 0,5 г в сутки, а также постоянное наличие в моче эритроцитов и цилиндров (эритроцитарных, гемоглобиновых, зернистых, смешанных));
• Неврологические расстройства: судороги или психоз (бред, галлюцинации), не обусловленные приемом лекарственных средств, уремией , кетоацидозом или дисбалансом электролитов;
• Гематологические нарушения (гемолитическая анемия, лейкопения с количеством лейкоцитов в крови менее 1*10 9 , лимфопения с количеством лимфоцитов в крови менее 1,5*10 9 , тромбоцитопения с количеством тромбоцитов менее 100*10 9);
• Иммунологические нарушения (антитела к двуспиральной ДНК в повышенном титре, наличие антител к Sm-антигену, положительный LE-тест, ложноположительная реакция Вассермана на сифилис в течение полугода, наличие антиволчаночного коагулянта);
• Повышение титра АНА (антинуклеарных антител) в крови.

Если у человека имеются четыре каких-либо признака из вышеперечисленных, то у него точно системная красная волчанка. В таком случае диагноз считается точным и подтвержденным. Если же у человека имеется только три каких-либо признака из вышеперечисленных, то диагноз красной волчанки считается только вероятным, и для его подтверждения необходимы данные лабораторных анализов и инструментальных обследований.

Критерии красной волчанки Насоновой включают в себя большие и малые диагностические критерии, которые приведены в таблице ниже:

Большие диагностические критерии	Малые диагностические критерии
"Бабочка на лице"	Температура тела выше 37,5 o С, держащаяся дольше 7 дней
Артрит	Беспричинное похудение на 5 и более кг за короткий срок и нарушение питания тканей
Люпус-пневмонит	Капилляриты на пальцах
LE-клетки в крови (менее 5 на 1000 лейкоцитов – единичные, 5 – 10 на 1000 лейкоцитов – умеренное количество, и больше 10 на 1000 лейкоцитов – большое количество)	Высыпания на кожном покрове по типу крапивницы или сыпи
АНФ в высоких титрах	Полисерозиты (плеврит и кардит)
Синдром Верльгофа	Лимфаденопатия (увеличение лимфатических протоков и узлов)
Кумбс-положительная гемолитическая анемия	Гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки)
Люпус-нефрит	Миокардит
Гематоксилиновые тельца в кусочках тканей различных органов, взятых в ходе биопсии	Поражение ЦНС
Характерная патоморфологическая картина в удаленной селезенке ("луковичный склероз"), в образцах кожи (васкулит, иммунофлуоресцентное свечение иммуноглобулинов на базальной мембране) и почек (фибриноид капилляров клубочков, гиалиновые тромбы, "проволочные петли")	Полиневриты
	Полимиозит и полимиалгии (воспаление и боли в мышцах)
	Полиартралгии (боли в суставах)
	Синдром Рейно
	Ускорение СОЭ более 200 мм/час
	Уменьшение количества лейкоцитов в крови менее 4*10 9 /л
	Анемия (уровень гемоглобина ниже 100 мг/мл)
	Уменьшение количества тромбоцитов ниже 100*10 9 /л
	Увеличение количества глобулиновых белков более 22%
	АНФ в низких титрах
	Свободные LE-тельца
	Положительная реакция Вассермана при подтвержденном отсутствии сифилиса

Диагноз красной волчанки считается точным и подтвержденным при сочетании каких-либо трех больших диагностических критериев, причем один из них обязательно должен быть или "бабочка", или LE-клетки в большом количестве, а два других – любые из вышеуказанных. Если у человека имеются только малые диагностические признаки или они сочетаются с артритом , то диагноз красной волчанки считается только вероятным. В этом случае для его подтверждения необходимы данные лабораторных анализов и дополнительных инструментальных обследований.

Вышеприведенные критерии Насоновой и Американской ассоциации ревматологов являются основными в диагностике красной волчанки. Это означает, что диагноз красной волчанки выставляется только на их основании. А любые лабораторные анализы и инструментальные методы обследования являются только дополнительными, позволяющими оценить степень активности процесса, количество пораженных органов и общее состояние организма человека. На основании только лабораторных анализов и инструментальных методов обследования диагноз красной волчанки не выставляется.

В настоящее время в качестве инструментальных методов диагностики при красной волчанке могут использоваться ЭКГ , ЭхоКГ, МРТ , рентген органов грудной клетки, УЗИ и т.д. Все эти методы позволяют оценить степень и характер повреждений в различных органах.

Кровь (анализ) на красную волчанку

Среди лабораторных анализов для оценки степени интенсивности процесса при красной волчанке используются следующие:

• Антинуклеарные факторы (АНФ) – при красной волчанке обнаруживаются в крови в высоких титрах не выше 1: 1000;
• Антитела к двуспиральной ДНК (анти-dsДНК-АТ) – при красной волчанке обнаруживаются в крови у 90 – 98% больных, а в норме отсутствуют;
• Антитела к гистоновым белкам – при красной волчанке обнаруживаются в крови, в норме отсутствуют;
• Антитела к Sm-антигену – при красной волчанке обнаруживаются в крови, а в норме отсутствуют;
• Антитела к Ro/SS-A – при красной волчанке обнаруживаются в крови, если имеется лимфопения, тромбоцитопения, фоточувствительность, фиброз легких или синдром Шегрена;
• Антитела к La/SS-B – при красной волчанке обнаруживаются в крови при тех же условиях, что и антитела к Ro/SS-A;
• Уровень комплемента – при красной волчанке уровень белков комплемента в крови снижен;
• Наличие LE-клеток – при красной волчанке обнаруживаются в крови у 80 – 90% больных, а в норме отсутствуют;
• Антитела к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, положительная реакция Вассермана при подтвержденном отсутствии сифилиса);
• Антитела к факторам свертывания VIII, IX и XII (в норме отсутствуют);
• Повышение СОЭ более 20 мм/час;
• Лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови менее 4*10 9 /л);
• Тромбоцитопения (снижение уровня тромбоцитов в крови менее 100*10 9 /л);
• Лимфопения (снижение уровня лимфоцитов в крови менее 1,5*10 9 /л);
• Повышенные концентрации в крови серомукоида, сиаловых кислот, фибрина, гаптоглобина, С-реактивного белка циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов.

При этом специфичными для красной волчанки являются анализы на наличие волчаночного антикоагулянта, антитела к фосфолипидам, антитела к Sm-фактору, антитела к гистоновым белкам, антитела к La/SS-B, антитела к Ro/SS-A, LE-клетки, антитела к двуспиральной ДНК и антинуклеарные факторы.

Диагностика красной волчанки, анализы. Как отличить красную волчанку от псориаза, экземы, склеродермии, лишая и крапивницы (рекомендации врача-дерматолога) – видео

Лечение системной красной волчанки

Общие принципы терапии

Поскольку точные причины красной волчанки неизвестны, не существует методов терапии, позволяющих полностью излечить данное заболевание. Вследствие этого применяется только патогенетическая терапия, цель которой состоит в подавлении воспалительного процесса, профилактике рецидивов и достижении стойкой ремиссии. Иными словами, лечение красной волчанки заключается в том, чтобы максимально замедлить прогрессирование заболевания, удлинить периоды ремиссии и повысить качество жизни человека.

Основными препаратами в терапии красной волчанки являются глюкокортикостероидные гормоны (Преднизолон , Дексаметазон и др.), которые применяются постоянно, но в зависимости от активности патологического процесса и тяжести общего состояния человека изменяют их дозировку. Основным глюкокортикоидом в лечении волчанки является Преднизолон. Именно этот препарат является средством выбора, и именно для него рассчитаны точные дозировки для различных клинических вариантов и активности патологического процесса заболевания. Дозировки для всех остальных глюкокортикоидов вычисляются на основании дозировок Преднизолона. Ниже в списке приведены дозировки других глюкокортикоидов, эквивалентные 5 мг Преднизолона:

• Бетаметазон – 0,60 мг;
• Гидрокортизон – 20 мг;
• Дексаметазон – 0,75 мг;
• Дефлазакорт – 6 мг;
• Кортизон – 25 мг;
• Метилпреднизолон – 4 мг;
• Параметазон – 2 мг;
• Преднизон – 5 мг;
• Триамцинолон – 4 мг;
• Флурпреднизолон – 1,5 мг.

Глюкокортикоиды принимают постоянно, изменяя дозировку в зависимости от активности патологического процесса и общего состояния человека. В периоды обострений гормоны принимают в лечебной дозировке по 4 – 8 недель, после чего, по достижении ремиссии, продолжают прием уже в более низкой поддерживающей дозировке. В поддерживающей дозировке Преднизолон в периоды ремиссии принимается в течение всей жизни, а во время обострений дозировку повышают до лечебной.

Так, при первой степени активности патологического процесса Преднизолон применяют в лечебных дозировках 0,3 – 0,5 мг на 1 кг массы тела в сутки, при второй степени активности – по 0,7 – 1,0 мг на 1 кг веса в сутки, а при третьей степени – по 1 – 1,5 мг на 1 кг массы тела в сутки. В указанных дозах Преднизолон применяют в течение 4 – 8 недель, а далее снижают дозировку препарата, но полностью его прием никогда не отменяют. Дозировку сначала снижают по 5 мг в неделю, затем по 2,5 мг в неделю, еще через некоторое время по 2,5 мг в 2 – 4 недели. В общей сложности дозировку снижают таким образом, чтобы через 6 – 9 месяцев после начала приема Преднизолона его доза стала поддерживающей, равной 12,5 – 15 мг в сутки.

При волчаночном кризе , захватывающем несколько органов, глюкокортикоиды вводят внутривенно в течение 3 – 5 дней, после чего переходят на прием препаратов в таблетках.

Поскольку глюкокортикоиды являются основными средствами терапии волчанки, то их назначают и применяют в обязательном порядке, а все остальные лекарственные препараты используют дополнительно, подбирая их в зависимости от выраженности клинической симптоматики и от пораженного органа.

Так, при высокой степени активности красной волчанки, при волчаночных кризах, при тяжелом люпус-нефрите, при выраженном поражении ЦНС, при частых рецидивах и нестойкости ремиссии , помимо глюкокортикоидов, применяют цитостатические иммунодепрессанты (Циклофосфамид, Азатиоприн, Циклоспорин , Метотрексат и др.).

При тяжелом и распространенном поражении кожного покрова применяют Азатиоприн в дозировке 2 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 2 месяцев, после чего дозу снижают до поддерживающей: 0,5 – 1 мг на 1 кг веса в сутки. Азатиоприн в поддерживающей дозировке принимают в течение нескольких лет.

При тяжелом люпус-нефрите и панцитопении (уменьшении общего количества тромбоцитов , эритроцитов и лейкоцитов в крови) применяют Циклоспорин в дозировке 3 – 5 мг на 1 кг массы тела.

При пролиферативном и мембранозном волчаночном нефрите, при тяжелом поражении ЦНС применяют Циклофосфамид, который вводят внутривенно в дозировке по 0,5 – 1 г на м 2 поверхности тела по одному разу в месяц в течение полугода. Затем в течение двух лет препарат продолжают вводить в той же дозировке, но по одному разу в три месяца. Циклофосфамид обеспечивает выживаемость больных, страдающих люпус-нефритом, и помогает контролировать клинические симптомы , на которые не действуют глюкокортикоиды (поражение ЦНС, легочные кровотечения , легочной фиброз, системный васкулит).

Если красная волчанка не поддается терапии глюкокортикоидами , то вместо них применяют Метотрексат, Азатиоприн или Циклоспорин.

При низкой активности патологического процесса с поражением кожи и суставов в терапии красной волчанки применяют аминохинолиновые препараты (Хлорохин, Гидроксихлорохин, Плаквенил, Делагил). В первые 3 – 4 месяца препараты применяют по 400 мг в сутки, а затем по 200 мг в сутки.

При волчаночном нефрите и наличии антифосфолипидных тел в крови (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт) применяют препараты группы антикоагулянтов и антиагрегантов (Аспирин , Курантил и др.). В основном используют ацетилсалициловую кислоту в маленьких дозах – 75 мг в сутки в течение длительного времени.

Лекарства группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), такие, как Ибупрофен , Нимесулид, Диклофенак и др., применяются в качестве препаратов для облегчения боли и купирования воспаления при артритах, бурситах , миалгиях , миозитах , умеренной выраженности серозита и лихорадке.

Помимо лекарственных препаратов, для лечения красной волчанки применяют методы плазмафереза , гемосорбции и криоплазмосорбции, которые позволяют удалить из крови антитела и продукты воспаления, что существенно улучшает состояние больных, снижает степень активности патологического процесса и уменьшает скорость прогрессии патологии. Однако данные методы являются только вспомогательными, и потому могут применяться исключительно в сочетании с приемом лекарственных средств, а не вместо них.

Для лечения кожных проявлений волчанки необходимо наружно использовать солнцезащитные крема с UVA и UVB-фильтрами и мази с топическими стероидами (Фторцинолон, Бетаметазон, Преднизолон, Мометазон, Клобетазол и др.).

В настоящее время, помимо указанных способов, в лечении волчанки применяют препараты группы блокаторов фактора некроза опухоли (Инфликсимаб , Адалимумаб, Этанерцепт). Однако данные препараты применяют исключительно в качестве пробного, экспериментального лечения, поскольку на сегодняшний день они не рекомендованы Минздравом. Но полученные результаты позволяют считать блокаторы фактора некроза опухоли перспективными препаратами, так как эффективность их применения выше, чем глюкокортикоидов и иммунодепрессантов.

Помимо описанных препаратов, применяемых непосредственно для лечения красной волчанки, при данном заболевании показан прием витаминов , соединений калия, мочегонных и гипотензивных препаратов , транквилизаторов , противоязвенных и других средств, уменьшающих выраженность клинической симптоматики со стороны различных органов, а также восстанавливающих нормальный обмен веществ. При красной волчанке можно и нужно применять дополнительно любые препараты, которые улучшают общее самочувствие человека.

Препараты при красной волчанке

В настоящее время для лечения красной волчанки применяют следующие группы лекарственных препаратов:

• Глюкокортикостероиды (Преднизолон, Метилпреднизолон, Бетаметазон, Дексаметазон, Гидрокортизон, Кортизон, Дефлазакорт, Параметазон, Триамцинолон, Флурпреднизолон);
• Цитостатические иммунодепрессанты (Азатиоприн, Метотрексат, Циклофосфамид, Циклоспорин);
• Противомалярийные препараты – производные аминохинолина (Хлорохин, Гидроксихлорохин, Плаквенил, Делагил и др.);
• Блокаторы ФНО альфа (Инфликсимаб, Адалимумаб, Этанерцепт);
• Нестероидные противовоспалительные препараты (Диклофенак, Нимесулид,

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Ирина Александровна Зборовская – д.м.н., профессор, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом клинической ревматологии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета, директор Федерального Бюджетного Государственного Учреждения «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии» РАМН, руководитель регионального Центра по проблемам остеопороза, член президиума Ассоциации ревматологов России, член редакционных советов журналов «Научно – практическая ревматология» и «Современная ревматология»

Определение Системная красная волчанка (СКВ) – это хроническое системное аутоиммунное заболевание, патогенетически связанное с такими нарушениями иммунорегуляции, которые являются причиной гиперпродукции широкого спектра органо-неспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, при котором развивается иммуновоспалительный процесс в различных органах и тканях, ведущий по мере прогрессирования заболевания к формированию полиорганной недостаточности.СКВ является одним из наиболее тяжёлых диффузных заболеваний соединительной ткани, характеризуется системным аутоиммунным поражением соединительной ткани и сосудов. Эпидемиология 1. Частота СКВ составляет приблизительно 15-50:100 000 населения. Женщины детородного возраста болеют в 8-10 раз чаще мужчин.2. Заболевание чаще развивается у родственников больных СКВ, конкордантность у близнецов достигает 50 %.3. Распространенность заболевания среди представителей разных рас и этнических групп неодинакова: чаще всего оно встречается у негров, несколько реже - у латиноамериканцев и азиатов и реже всего – у белых. Этиология. Не обнаружено какой-либо одной причины СКВ. Считают, что комплексные взаимоотношения факторов окружающей среды, генетических особенностей иммунного ответа и гормонального фона способны влиять на возникновение и клинические проявления заболевания. 1. У многих больных имеются указания на повышенную чувствительность кожи к солнечному свету, или фотосенсибилизацию. При развившейся СКВ даже кратковременное пребывание на солнце может привести не только к появлению кожных изменений, но и обострению заболевания в целом. Известно, что ультрафиолетовые лучи способны вызывать изменения в геноме клеток кожи, которые становятся источником аутоантигенов, запускающих и поддерживающих иммуновоспалительный процесс.

• Ультрафиолетовое облучение стимулирует апоптоз (программированную гибель) клеток кожи. Это приводит к появлению внутриклеточных аутоантигенов на мембране “апоптозных” клеток и индуцированию тем самым развития аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных индивидуумов.
• За исключением ультрафиолетового излучения (обычно УФ-В, реже - УФ-А), провоцирующего обострения СКВ, роль других факторов окружающей среды в патогенезе заболевания не установлена. Повышенная чувствительность к солнечному свету выявляется у 70% больных.

2. Иногда обострения связывают с употреблением в пищу побегов люцерны или с некоторыми химикатами, например с гидразинами. 3. Данные о связи вирусных (в том числе ретровирусных) инфекций с СКВ противоречивы. 4. Кроме того, лечение некоторыми препаратами может привести к лекарственному волчаночному синдрому, который, однако, существенно отличается от СКВ по клиническим проявлениям и спектру аутоантител. 5. Половые гормоны принимают участие в формировании иммунологической толерантности и в связи с этим играют важную роль в патогенезе СКВ. Именно поэтому женщины детородного возраста заболевают в 7 – 9 раз чаше, чем мужчины, а в пре- и постменопаузе - лишь в 3 раза. Кроме того, у больных СКВ может нарушаться метаболизм андрогенов и эстрогенов. 6. Однако известно, что СКВ может встречаться как у детей, так и людей пожилого и старческого возраста. 7. Среди детей СКВ встречается в 3 раза чаще у девочек, чем у мальчиков. Подобное соотношение между лицами женского и мужского пола наблюдается и в возрасте старше 50 лет. Подтверждением данного положения служит и тот факт, что во время беременности, непосредственно после родов и абортов наблюдается обострение заболевания. У мужчин, страдающих СКВ, выявляется снижение уровня тестостерона и повышение секреции эстрадиола. Итак, существуют косвенные подтверждения этиологической (или «триггерной») роли следующих факторов:

• вирусной и/или бактериальной инфекции, факторов окружающей среды;
• наследственной предрасположенности;
• нарушений гормональной регуляции.
• О возможности вирусной этиологии СКВ свидетельствует высокий уровень заболеваемости у лиц, подверженных частым вирусным заболе­ваниям. Известно, что вирусы могут не только повреждать клетки органов и систем, вызывая формирование многочисленных аутоантигенов, но и оказывать влияние на геном иммунокомпетентных клеток, что ведет к нарушению механизмов иммунологической толерантности и синтезированию антител.
• Получены данные о роли коревых и кореподобных вирусов в происхождении заболевания. Обнаружены РНК-содержащие дефектные вирусы.
• Выявлена “молекулярная мимикрия” вирусных белков и “волчаночных” аутоантигенов (Sm и др.). Косвенным подтверждением этиологической (или “триггерной”) роли вирусной инфекции является более частое, чем в популяции обнаружение у больных СКВ серологических признаков инфицирования вирусом Эпштейна-Барра способность бактериальной ДНК стимулировать синтез антиядерных аутоантител.
• Теоретически вирусы способны вызывать мнения во взаимодействиях лимфоцитов и влиять на проявления заболевания. Однако, прямые доказательства того, что возникновение СКВ у человека обусловлено инфекционными возбудителями отсутствуют.

Факторы окружающей среды

Генетические факторы.

• Семейные и близнецовые исследования позволяют предположить генетическую предрасположенность к СКВ. Болезнь часто появляется в семьях с дефицитом отдельных компонентов комплемента. Некоторые аллоантигены (Ar HLA-DR2, HLA-B8 и HLA-DR3) у больных СКВ встречают намного чаще, чем в общей популяции.
• Частота развития СКВ увеличивается при наличии гаплотипов HLA-A1, В8, DR3. Подтверждением этой гипотезы служит и тот факт, что если один из близнецов заболевает СКВ, то риск возникновения заболевания у второго увеличивается в 2 раза. Хотя в целом только 10% больных СКВ имеют в семьях родственников (родителей или сиблингов), страдающих данным заболеванием, и лишь у 5% детей, родившихся в семьях, где один из родителей болен СКВ, развивается.эта болезнь. Более того, до настоящего времени не.удалось выявить ген или гены, ответственные за развитие СКВ.
• Аутоиммунитет. Утрату толерантности к аутоантигенам считают центральным звеном патогенеза СКВ. У больных отмечают тенденцию к выработке аутоантител, повышенной активности В-лимфоцитов и дисфункции Т-лимфоцитов.

Гормональные влияния.

• СКВ развивается в основном у женщин детородного возраста, но гормональные факторы, возможно, больше влияют на проявления заболевания, чем на его возникновение.
• У женщин репродуктивного возраста, страдающих СКВ, наблюдается избыточный синтез эстрогенов и пролактина, стимулирующих иммунный ответ, и недостаток андрогенов, обладающих иммуносупрессивной активностью. У мужчин, страдающих СКВ, отмечена тенденция к гипоандрогенемии и гиперпродукции пролактина.
• Считают, что эстрогены способствуют поликлональной активации В – лимфоцитов. Кроме того, как уже говорилось, следует отметить, что характерные для СКВ клинические и лабораторные признаки заболевания могут возникать у некоторых больных при длительном приеме различных лекарственных средств (антибиотиков, сульфаниламидных, противотуберкулезных препаратов и других).

Данный феномен обусловлен нарушениями процессов ацетилирования у лиц, предрасположенных к развитию СКВ. Таким образом, каким бы ни был повреждающий фактор (вирусная инфекция, лекарственные препараты, инсоляция, нервно-психический стресс и другие), организм реагирует повышенным образованием антител против компонентов собственных клеток, приводя к их повреждению, что выражается в воспалительных реакциях в различных органах и системах.

Патогенез

Установлено, что в основе заболевания лежит неконтролируемая продукция антител и утрата толерантности к аутоантигенам, поражение тканей аутоантителами и иммунными комплексами. Характерны выраженные нарушения иммунного ответа на антигены, в том числе избыточная активация Т – и В-лимфоцитов и нарушение механизмов ее регуляции.

• На ранней стадии заболевания преобладает поликлональная (В- клеточная) активация иммунитета.
• В дальнейшем преобладает антиген-специфическая (Т-клеточная) активация иммунитета.
• Фундаментальным иммунным нарушением, лежащим в основе СКВ, являются врожденные или индуцированные дефекты программированной гибели клеток (апоптоз).
• О роли антиген-специфических механизмов свидетельствует тот факт, что при СКВ вырабатываются аутоантитела только примерно в 40 из более чем 2 тысяч потенциально аутоантигенных клеточных компонентов, наиболее важные из которых - ДНК и мультивалентные внутриклеточные нуклеопротеиновые комплексы (нуклеосомы, рибонуклеопротеины, Ro/La и др.). Высокая иммуногенность последних определяется способностью перекрестно связывать В-клеточные рецепторы и накапливаться на поверхности “апоптозных” клеток. Характерны разнообразные дефекты клеточного иммунитета, характеризующиеся гиперпродукцией Тh2-цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-10). Последние являются аутокринными факторами активации В-лимфоцитов, синтезирующих антитиядерные аутоантитела. При этом эстрогены обладают способностью стимулировать синтез Th2-цитокинов.

Возможно, в основе этих нарушений лежит сочетание генетической предрасположенности с действием неблагоприятных факторов окружающей среды. Роль генетических факторов в патогенезе СКВ подтверждается более высоким риском заболевания и появления, характерных для него аутоантител у носителей определенных генов, особенно HLA классов II и III. 1. Результаты генеалогических исследований указывают на существование генов предрасположенности к СКВ, не относящихся к HLA, и на то, что у женщин носительство этих генов приводит к аутоиммунным нарушениям чаще, чем у мужчин. Чем больше у человека генов предрасположенности к СКВ, тем выше у него риск заболевания. По-видимому, в большинстве случаев для развития СКВ требуется как минимум 3-4 разных гена. 2. Нарушения иммунного ответа у больных СКВ приводят к постоянной выработке аутоантител и образованию иммунных комплексов.

• Гены иммуноглобулинов, которые отвечали бы только за синтез аутоантител у больных СКВ, не обнаружены. Однако показано, что в сыворотке этих больных преобладают иммуноглобулины со сходными вариабельными участками. Это говорит о том, что у больных СКВ может усиливаться пролиферация отдельных клонов В-лимфоцитов, вырабатывающих высокоаффинные аутоантитела.

• По данным большинства исследований экспериментальных моделей СКВ на мышах, важнейшую роль в патогенезе заболевания играют Т-лимфоциты. Показано, что продукцию аутоантител стимулируют не только лимфоциты CD4, но и другие популяции Т-лимфоцитов, в том числе лимфоциты CD8 и Т-лимфоциты, не экспрессирующие ни CD4, ни CD8.

Активация аутореактивных В- и Т-лимфоцитов при СКВ обусловлена многими причинами, в том числе нарушением иммунологической толерантности, механизмов апоптоза, продукции антиидиотипических антител, выведения иммунных комплексов, пролиферации клеток, контролирующих иммунный ответ. Образуются аутоантитела, разрушающие собственные клетки организма и приводящие к нарушению их функции.

• Не прекращаются поиск и изучение структуры антигенов, к которым вырабатываются аутоантитела. Одни антигены представляют собой компоненты собственных клеток организма (нуклеосомы, рибонуклеопротеиды, поверхностные антигены эритроцитов и лимфоцитов), другие имеют экзогенное происхождение и сходны по строению с аутоантигенами (например, белок вируса везикулярного стоматита, сходный cSm-антигеном)
• Повреждающее действие некоторых аутоантител обусловлено их специфическим связыванием с антигенами, например с поверхностными антигенами эритроцитов и тромбоцитов. Другие аутоантитела перекрестно реагируют с несколькими антигенами - например, антитела к ДНК могут связываться с ламинином базальной мембраны клубочков. Наконец, аутоантитела несут положительный заряд и поэтому могут связываться с отрицательно заряженными структурами, например с базальной мембраной клубочков. Комплексы антиген – антитело могут активировать комплемент, приводя тем самым к повреждению тканей. Кроме того, связывание антител с клеточной мембраной может приводить к нарушению функций клеток и в отсутствие активации комплемента.
• Циркулирующие иммунные комплексы и аутоантитела вызывают повреждение тканей и нарушения функции органов.

Типичны поражения кожи, слизистых оболочек, ЦНС, почек и крови. Аутоиммунную природу заболевания подтверждает определение АНАТ (антинуклеарные антитела) в крови и обнаружение иммунных комплексов в тканях. Все клинические проявления СКВ – следствие нарушений гуморального (синтез антиядерных антител) и клеточного иммунитета.

• Развитие волчаночного нефрита связано не с отложением циркулирующих иммунных комплексов (как при некоторых формах системных васкулитов), а с локальным (in situ) формированием иммунных комплексов. Вначале ядерные антигены (ДНК, нуклеосомы и др.) связываются с компонентами клубочков почки, а затем взаимодействуют с соответствующими антителами. Другой возможный механизм - перекрестное взаимодействие антител к ДНК с компонентами клубочка.
• Дисфункция ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Длительная циркуляция иммунных комплексов способствует их патогенным эффектам, так как со временем РЭС теряет способность удалять иммунные комплексы. Выявлено, что СКВ чаще наблюдают у лиц с дефектным геном С4а.
• Аутоантитела способны вызывать ряд нарушений:

– AT к эритроцитам, лейкоцитам и тромбоцитам приводят к иммунным цитопениям; – Клеточная дисфункция. AT к лимфоцитам нарушают функцию и межклеточные взаимодействия; антинейронные AT, проникая через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер), повреждают нейроны; – Образование иммунных комплексов. Комплексы AT к нативной ДНК способствуют возникновению аутоиммунного поражения почек и других органов у больных СКВ.

• Дисфункция лимфоцитов. У больных СКВ наблюдают различные комбинации гиперактивности В-лимфоцитов и нарушения функции СД8+- и СД4 + – клеток, что приводит к выработке аутоантител и образованию большого количества этих иммунных комплексов.

1. Системное иммунное воспаление может быть связано с цитокин-зависимым (ИЛ-1 и ФНО-альфа)повреждением эндотелия, активации лейкоцитов и системы комплемента. Предполагается, что последний механизм имеет особенно большое значение в поражении тех органах, которые недоступны для иммунных комплексов (например, ЦНС).

Таким образом, предрасположенность к СКВ может быть генетически детерминирована. Клинические проявления заболевания определяются несколькими генами, пенетрантность которых зависит от пола и действия факторов окружающей среды. При этом’ у разных больных причины забо­левания могут различаться.

Морфологические изменения

Характерные микроскопические изменения . Гематоксилиновые тельца. В очагах повреждения соединительной ткани определяют аморфные массы ядерного вещества, окрашиваемые гематоксилином в пурпурно-синий цвет. Нейтрофилы, поглотившие такие тельца in vitro, называют LЕ-клетками. Фибриноидный некроз. Мы наблюдаем иммунные комплексы в соединительной ткани и стенках сосудов, состоящие из ДНК, AT к ДНК и комплемента, они образуют картину “фибриноидного некроза”. Склероз. Феномен “луковичной шелухи“ наблюдают в сосудах селезёнки больных СКВ с характерным периваскулярным концентрическим отложением коллагена. Сосудистые изменения – в интиме развиваются фибриноидные изменения, утолщение эндотелия. Изменения в тканях. Кожа. При незначительных повреждениях кожи наблюдают лишь неспецифическую лимфоцитарную инфильтрацию. В более тяжёлых случаях происходит отложение Ig, комплемента и некроз (область дермоэпидермального соединения). Классические дискоидные участки имеют фолликулярные пробки, гиперкератоз и атрофию эпидермиса. Встречают и открытые повреждения стенок небольших сосудов кожи (лейкокластический васкулит). Почки. К развитию гломерулонефрита при СКВ приводят отложение и образование иммунных комплексов в мезангии и базальной мембране клубочков. Прогноз заболевания и тактика лечения зависят от локализации отложений иммунных комплексов, морфологического типа, степени активности и выраженности необратимых изменений.

• Характерный признак поражения почек при СКВ – периодическое изменение, гистологической картины нефрита в зависимости от активности болезни или проводимой терапии. Биопсия почек позволяет оценить активность процесса (острое воспаление) и его хронизацию (гломерулосклероз и фиброзные интерстициальные изменения). Лечению лучше поддаются острые поражения почек.
• Мезангиальный нефрит возникает вследствие отложения Ig в мезангии, считают наиболее частым и легким поражением почек при СКВ.
• Очаговый пролиферативный нефрит характеризуется вовлечением лишь сегментов клубочков в менее чем 50% клубочков, но может прогрессировать с развитием диффузного поражения клубочков.
• Диффузный пролиферативный нефрит протекает с клеточной пролиферацией большинства сегментов клубочков в более чем 50% клубочков.
• Мембранозный нефрит является следствием отложения Ig в эпителии и периферических капиллярных петлях без пролиферации клеток клубочков, встречается редко, хотя у части больных встречают комбинации пролиферативных и мембранозных изменений. При мембранозном нефрите прогноз лучше, чем при пролиферативном.
• Интерстициальное воспаление может наблюдаться при всех описанных выше нарушениях.

Такие показатели, как активность и индекс хронизации гломерулонефрита, отражают соответственно тяжесть поражения почек и выраженность необратимых изменений. Некроз клубочков, эпителиальные полулуния, гиалиновые тромбы, интерстициальные инфильтраты и некротический васкулит - признаки высокой активности гломерулонефрита. Хотя эти изменения указывают на высокий риск почечной недостаточности, они могут быть обратимыми. Гистологические признаки необратимого поражения почек, при котором иммуносупрессивная терапия неэффективна и крайне высок риск почечной недостаточности, - это гломерулосклероз, фиброзные полулуния, интерстициальный фиброз и атрофия канальцев. При высоком индексе хронизации гломерулонефрита выбор лечения определяется внепочечными проявлениями СКВ. ЦНС. Наиболее типичны периваскулярные воспалительные изменения небольших сосудов (хотя могут поражаться и крупные сосуды), микроинфаркты и микрогеморрагии, которые не всегда коррелируют с находками при компьютерной томографии (КТ), МРТ (магниторезонансная томография) и неврологическом обследовании. Именно с повреждениями мелких сосудов может быть связан антифосфолипидный синдром. Васкулит. Повреждение тканей при СКВ происходит вследствие воспалительных, иммунокомплексных поражений капилляров, венул и артериол. Другие повреждения.

• Часто возникают неспецифический синовит и лимфоцитарная мышечная инфильтрация.
• Нередко встречается небактериальный эндокардит, протекающий в типичных случаях бессимптомно. Однако у половины больных обнаруживают небактериальный бородавчатый эндокардит (Либмана-Сакса) с поражением обычно митрального, трикуспидального клапанов и формированием их недостаточности, серозно-фибринозный перикардит, миокардит.

Классификация Варианты течения С учётом характера начала заболевания, быстроты прогрессирования, общей его длительности, степени вовлечения в процесс органов и систем, а также реакции на лечение выделяют три варианта течения:

• Острое.
• Подострое.
• Хроническое.

При остром течении заболевание развивается внезапно с высокой лихорадкой, полиартритом, серозитом, кожными высыпаниями. Прогрессирует похудание, слабость. Уже в течение нескольких месяцев нарас­тает полисиндромность, на первый план выступают тяжёлый диффузный гломерулонефрит с прогрессирующей почечной недостаточностью, и менингоэнцефаломиелополирадикулоневритац.Продолжительность жизни в этих случаях не превышает 1-2 года, при современном лечении может значительно увеличиваться, если удаётся достичь стойкой клинической ремиссии. При подостром течении заболевание развивается более медленно и волнообразно; поражения кожи, артралгии и артриты, полисерозит, признаки нефрита, общие симптомы появляются не одновременно. Тем не менее, в ближайшие годы определяется полисиндромность процесса, столь характерная для СКВ, При хроническом варианте течения заболевание длительно проявляется рецидивами отдельных синдромов, характерно начало с суставного синдрома (рецидивирующие артралгии и полиартриты) и лишь постепенно присоединяются другие синдромы – Рейно, Верльгофа, поражение нервной системы (эпилептиформный синдром), почек, кожи (синдром дискоидной волчанки), серозных оболочек. В конце концов присоединяется выраженная кахексия. По клинико-лабораторным данным выделяют 3 степени активности:

• I степень,
• II степень,
• III степень.

Клиника Начало заболевания СКВ может начинаться с поражения одной системы с последующим распространением на другие или сразу с поражения нескольких систем. Аутоантитела обнаруживают уже в начале заболевания. Течение варьирует от легкого с периодическими обострениями до тяжелого хронического или молниеносного. У большинства больных обострения чередуются с периодами относительного улучшения. Примерно у 20% больных после обострения наступает полная ремиссия, во время которой лечение не требуется. В типичных случаях заболевание развивается обычно у молодых женщин в возрасте 20-30 лет, начинаясь со слабости, похудания, субфебрильной температуры тела, различных кожных высыпаний, нервных и психических нарушений (эпилептиформный синдром), боли в мышцах и суставах. Отмечают тенденцию к лейкопении и ускоренное СОЭ, в моче обнаруживают микрогематурию и небольшую протеинурию. Заболевание нередко возникает после родов, аборта, инсоляции. У многих больных в прошлом имели место аллергические реакции на медикаменты и пищевые продукты. Иногда заболевание манифестирует высокой лихорадкой, которая может быть и субфебрильной, и ремитирующей, и септической, резким похуданием, артритами, кожными высыпаниями. Постепенно вовлекаются в процесс всё новые органы, заболевание неуклонно прогрессирует, присоединяются инфекционные осложнения. Симптоматика заболевания настолько вариабельна, что, пожалуй, нельзя встретить в клинической практике двух пациентов со схожими симптомами. В одних случаях первыми признаками заболевания могут быть общие проявления, напоминающие «гриппоподобный» синдром: нарастающая общая слабость, отсутствие аппетита, похудание, повышение температуры тела с ознобами и потами, недомогание, быстрая утомляемость, снижение трудоспособности с иногда синдромом фибромиалгии, головные боли. В связи с этим, СКВ может протекать под маской других заболеваний, и поэтому ее трудно диагностировать в дебюте. В других случаях отмечается поражение отдельных органов и систем на фоне лихорадки. Реже встречаются генерализованные формы (волчаночный криз) с множественными органными поражениями. Характерна полисиндромность 1. Как начальный симптом – лихорадка встречается в 25 % случаев. 2. Кожа и слизистые.

• Дискоидные очаги с телеангиэктазиями (чаще при хроническом течении СКВ).
• Со стороны кожи типичны эритематозные высыпания на лице в области крыльев носа, скуловых костей, напоминающие «бабочку»

на ушах, подушечках пальцев (капилляриты кончиков пальцев), алопеция.

• Эритема лица может быть нестойкой, но периодически усиливается, особенно после инсоляции или пребывания на холоде.

• Иногда наблюдают пузырчатые или макулопапулярные элементы, крапивница, полиморфная экссудативная эритема, сыпь, панникулит.
• Имеются сообщения о нерубцующихся псориазоподобных высыпаниях с телеангиэктазиями и гиперпигментацией. Иногда, даже трудно отдифференцировать от псориаза (наблюдаются при подострой кожной красной волчанке).

• Возможны эритематозные высыпания на волосистой части головы и выпадение волос (вплоть до облысения). В отличие от дискоидной красной волчанки при СКВ выпавшие волосы могут отрастать. Требуется несколько месяцев для того, чтобы они отрасли вновь. В некоторых случаях волосы на голове начинают ломаться на расстоянии 1 – 3 см от поверхности кожи в лобной и височной областях по линии роста волос.
• Возможен васкулит кожи, который проявляется: геморрагическими папулонекротическими высыпаниями, узловато-язвенными васкулитами голеней, гиперпигментацией, инфарктом ногтевых валиков, гангреной пальцев.
• Иногда возникает, так называемый, люпус-хейлит – отечность и застойная гиперемия красной каймы губ с плотными сухими чешуйками, корочками, эрозиями, с последующей рубцовой атрофией.
• Иногда обнаруживают энантему на слизистой оболочке твёрдого нёба, щёк, губ, на дёснах, языке в виде эритематозно-отёчных пятен, эрозивно-язвенный стоматит, эрозивно-язвенное поражение носоглотки.

Кстати, необходимо подчеркнуть, что изменения кожи не всегда обязательны, и в связи с частой неспецифичностью этих изменений, необходимо проводить диф. диагностику с другими кожными заболеваниями. У 25% больных – вторичный синдром Шегрена. 3. Сосуды.

• У каждого третьего больного СКВ наблюдается феномен Рейно, для которого характерны изменения цвета кожи кистей или стоп (побеление и/или цианоз) не постоянного, а приступообразного характера. Типичным является двух – или трехфазный характер нарушений кровотока, когда вслед за побелением и/или цианозом пальцев развивается реактивная гиперемия. Трофические расстройства кожи пальцев возникают постепенно, причем, как правило, ограничиваются кончиками пальцев.
• Для СКВ характерны аневризмы сосудов, тромбозы (фибриноидные изменения стенок сосудов в сочетании с клеточной реакцией).
• Иногда, преимущественно на коже нижних конечностей, наблюдаются геморрагические мелкоточечные высыпания размером с булавочную го­ловку, которые могут быть обусловлены либо тромбоцитопенией, либо геморрагическим васкулитом. В некоторых случаях, особенно при вторичном антифосфолипидном синдроме, отмечается сетчатое ливедо (мраморный рисунок кожи в области конечностей и туловища).
• На периферии – синдром облитерирующего тромбангиита с перемежающей хромотой и мигрирующим флебитом – синдром Бюргера.
• Хотя тромбозы могут развиваться на фоне васкулитов, все больше данных говорят о том, что антифосфолипидные антитела (волчаночный атикоагулянт, антитела к кардиолипину) вызывают тромбозы в отсутствие воспаления. Кроме того, многолетнее воздействие иммунных комплексов на сосудистую стенку и гиперлипопротеидемия, развивающаяся на фоне лечения глюкокортикоидами, предрасполагают к развитию ИБС, поэтому для некоторых больных антикоагулянтная терапия имеет более важное значение, чем иммуносупрессивная

4. Серозиты.

• при остром прогрессирующем течении СКВ возможен васкулит коронарных сосудов, однако основная причина инфаркта миокарда у больных СКВ – атеросклероз вследствие длительной стероидной терапии;
• при СКВ в патологический процесс может также вовлекаться эндокард, особенностью поражения которого является развитие септического эндокардита Либмана-Сакса, протекающего с утолщением пристеночного эндокарда в области атриовентрикулярного кольца, реже – аортального клапана; обычно протекает бессимптомно и выявляется при экокардиографическом исследовании; очень редко приводит к развитию гемодинамически значимых пороков сердца. Указанные патоморфологические изменения обычно обнаруживают при аутопсии. При вторичном адгифосфолипидном синдроме описаны случаи тромботического вальвулита и тромбоза камер сердца. Считают, что небактериальное поражение эндокарда (эндокардит Либмана-Сакса) больше связан с наличием AT к фосфолипидам. Эндокардит может сопровождаться эмболиями, нарушениями функциями клапанов и присоединением инфекции;
• у женщин с СКВ в пременопаузальном периоде высок риск развития атеросклероза, механизмом которого, вероятно, является отложение депозитов иммунных комплексов в стенке сосудов. Дополнительное влияниена формирование атеросклероза может оказывать длительная терапия ГКС за счет гиперлипидемии и гиперглицеридемии.

6. Поражение лёгких.

• У 30 % больных находят плеврит. Плеврит (сухой или выпотной, чаще двусторонний, иногда в сочетании с перикардитом). Шум трения плевры (при сухом плеврите).

Люпус-пневмонит часто сложно отличить от острой пневмонии. При R-ом исследовании инфильтраты при СКВ двусторонние, имеют четкую границу, “летучие”. Отмечается, высокое стояние диафрагмы, усиление легочного рисунка, очагово-сетчатая деформация нижних и средних отделов легких, симметричные очаговые тени в сочетании с одно- или двухсторонними дисковидными ателектазами. Нередко данная картина сопровождается лихорадкой, одышкой, кашлем, кровохарканьем. Отмечаются боли при дыхании, ослабление дыхания, незвонкие влажные хрипы в нижних отделах легких.

• Диффузные интерстициальные поражения легких встречаются редко (по типу синдрома Хаммена – Рича). Интерстициальный пневмонит – на ранних стадиях он излечим, но при развитии фиброза легких лечение неэффективно.
• К тяжелым, хотя и редким проявлениям СКВ, относятся легочная гипертензия, обычно как следствие рецидивирующих эмболий легочных сосудов при АФС; РДСВ и массивное легочное кровотечение. Последние два осложнения нередко приводят к смерти.

7. Поражение ЖКТ. Несмотря на частые жалобы больных на боли в животе и диспепсические явления, инструментальные методы исследования редко выявляют патологию.

• Желудочно-кишечные нарушения при СКВ чаще всего проявляются тошнотой, поносом, неприятными ощущениями в животе. Появление этих симптомов может быть обусловлено волчаночным перитонитом и свидетельствовать об обострении СКВ. Наиболее опасное желудочно-ки­шечное осложнение СКВ - васкулит сосудов брыжейки, проявляющийся острой схваткообразной болью в животе, рвотой и поносом. Возможна перфорация кишечника, как правило, требующая неотложной операции.
• Боль в животе и выявляемые рентгенологически растяжение петель тонкой кишки и, иногда, отек ее стенки могут быть проявлениями псевдообструкции кишечника; в этом случае хирургическое вмешательство не показано. При всех перечисленных желудочно-кишечных нарушениях эффективны глюкокортикоиды.
• У некоторых больных отмечается нарушение моторики ЖКТ, подобное тому, что наблюдается при системной склеродермии. В этом случае глюкокортикоиды не помогают.
• У некоторых больных обострение СКВ или лечение глюкокортикоидами и азатиоприном приводят к острому панкреатиту, который может протекать тяжело.
• Повышение активности амилазы при СКВ может быть обусловлено не только панкреатитом, но и воспалением слюнных желез или макроамилаземией.
• При обострении СКВ часто повышается активность аминотрансфераз сыворотки в отсутствие выраженного поражения печени; при стихании обострения активность аминотрансфераз снижается.
• Однако иногда встречается увеличение печени. Возможно развитие токсического лекарственного гепатита на фоне приема аспирина, других нестероидных противовоспалительных препаратов, гидроксихлорохина, азатиоприна и других. Прогрессирование аутоиммунного гепатита в цирроз наблюдается крайне редко. Выявляются интерстициальные и паранхиматозные гепатиты, иногда некрозы паренхимы, вследствие тромбозов.

8. Поражен ие почек. В 20-30% случаев первым признаком СКВ является поражение почек. Большинство больных СКВ страдают различными поражениями почек (50%). При активном заболевании чаще выявляют изменения в осадке мочи, сопровождающиеся повышением уровня креатинина и общего азота в крови, снижением содержания компонентов комплемента и присутствием AT к нативной ДНК, повышение АД. При диагностике, выборе терапии и прогнозировании течения болезни часто используют ре­зультаты биопсии почек, хотя они меняются в зависимости от лечения и активности процесса. У некоторых больных с медленным повышением уровня креатинина в сыворотке более чем до 265 мкмоль/л (3мг%) при биопсии выявляют склероз значительной части клубочков; в этом случае иммуносупрессивное лечение неэффективно, таким больным может помочь только гемодиализ или трансплантация почки. У больных со стойкими изменениями в анализе мочи, высоким титром антител к нативной ДНК и низким уровнем комплемента в сыворотке повышен риск тяжелого гломерулонефрита, поэтому выбор лечения у них также может зависеть от результата биопсии. В его генезе лежит иммунокомплексный механизм, характеризующийся отложением на базальной мембране почек иммунных депозитов, содержащих антитела к ДНК. Наличие антител к ДНК в сыворотке крови и гипокомплементемия могут являться предвестником клинических проявлений почечной патологии. Согласно клинической классификации И.Е.Тареевой (1995) различают следующие формы волчаночного нефрита:

• Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит,
• Нефрит с нефротическим синдромом,
• Нефрит с выраженным мочевым синдромом,
• Нефрит с минимальным мочевым синдромом и субклиническая протеинурия.

Однако, для прогнозирования течения волчаночного нефрита желательно выявление его морфологического варианта.

• Мезангиальный нефрит – наиболее распространённая и относительно доброкачественная форма поражения почек, часто протекает бессимптомно. В моче обнаруживаются незначительная протеинурия и гематурия. Обычно специфического лечения не проводят. ХПН формируется через 7 и более лет.
• Очаговый пролиферативный нефрит – также относительно доброкачественный вариант поражения почек и в типичных случаях под­даётся терапии стероидами.
• Диффузный пролиферативный нефрит – тяжёлое поражение почек, часто сопровождается артериальной гипертензией, распространенными отечными синдромами, значительной протеинурией, эритроцитурией и признаками почечной недостаточности. Для защиты почек применяют глюкокортикоиды и цитостатики.
• Мембранозный гломерулонефрит протекает с выраженной протеинурией, нефротическим синдромом, гипокомплементемией, небольшими изменениями в осадке мочи и отсутствием артериальной гипертензии. Со временем развивается почечная недостаточность. Эф­фективность применения цитостатиков при этой форме волчаночного нефрита не доказана. При быстро прогрессирующем варианте гломерулонефрита без лечения больные погибают в течение 6-12 месяцев от начала первых клинических проявлений.

Mолипину вызывают тромбозы в отсутствие воспаления. Кроме того, многолетнее воздействие иммунных комплексов на сосудистую стенку и гиперлипопротеидемия, развивающаяся на фоне лечения глюкокортикоидами, предрасполагают к развитию ИБС, поэтому для некоторых больных антикоагулянтная терапия имеет более важное значение, чем иммуносупрессивная 4. Серозиты. Плеврит, перикардит, асептический перитонит могут встре­чаться у каждого второго пациента с СКВ. Причем количество выпота в серозные полости обычно незначительно. Однако в некоторых случаях возможны экссудативные серозиты с большим количеством выпота с развитием таких осложнений, как тампонада сердца, дыхательная и сердечная недостаточность. 5. Поражение сердечно-сосудистой системы. Признаками поражения сердечно-сосудистой системы при СКВ являются кардиалгии, сердцебиение, аритмии, одышка при физической нагрузке и даже в покое. Указанные симптомы могут быть обусловлены:

• перикардит наблюдается примерно у 20 % больных СКВ, из них у 50% отмечают эхокардиографические признаки выпота жидкости, однако тампонада сердца возникают редко;
• несколько реже встречают миокардит (с нарушениями проводимости, аритмиями и сердечной недостаточностью), причём изменения могут быть обратимыми при адекватной гормональной терапии;

9. Поражение ретикулоэндотелиальной системы Проявляется увеличением всех групп лимфатических узлов, встречающееся в 30 – 70% случаев. Они мягкие, без воспалительных изменений. Чаще поражаются кубитальные лимфатические узлы. Кроме того, обнаруживают увеличение селезёнки (часто коррелирует с активностью). 10. Поражение нервной системы. ЦНС: Заболевание может сопровождаться нейропсихическими нарушениями примерно в 50% случаев, которые включают как острые, так и хронические расстройства и характеризуются общемозговой и очаговой симптоматикой. Нарушения ЦНС при СКВ настолько разнообразны, что охватывают едва ли не полный спектр неврологических расстройств. При СКВ могут поражаться все отделы головного мозга, а также мозговые оболочки, спинной мозг, черепные и спинномозговые нервы. Возможны множественные поражения; часто неврологические нарушения наблюдаются одновременно с поражениями других органов.

• Самые частые проявления - легкие когнитивные нарушения и головная боль, которая может напоминать мигрень. Головная боль (чаще мигренозного характера, резистентная к ненаркотическим и даже наркотическим анальгетикам, нередко сочетается с другими нейропсихическими нарушениями, чаще с АФС).
• Возможны генерализованные проявления:

– Поражение черепно-мозговых и глазных нервов с развитием нарушений зрения. – Инсульты, ОНМК, поперечный миелит (редко), хорея, обычно при АФС. – Острый психоз (может быть проявлением СКВ или осложнением кортикостероидной терапии). – Органический мозговой синдром: эмоциональная лабильность, эпизоды депрессии, нарушение памяти, слабоумие. – Судорожные припадки: – большие, – малые, – по типу височной эпилепсии

• Часто отмечаются депрессия и, тревожные расстройства, причиной которых обычно служит не само заболевание, а реакция больных на него.
• Лабораторные и инструментальные исследования не всегда позволяют выявить поражение ЦНС у больных СКВ.

– Примерно у 70% из них обнаруживают отклонения на ЭЭГ, чаще всего - генерализованное замедление ритма или очаговые изменения. – Примерно у 50% больных в СМЖ повышен уровень белка, у 30% -число лимфоцитов, у некоторых больных в СМЖ выявляются олигоклональные иммуноглобулины, повышение уровня IgG и антитела к нейронам. Люмбальную пункцию обязательно проводят при подозрении на инфекцию ЦНС, особенно у больных, принимающих иммунодепрессанты. –КТ и ангиография позволяют выявить изменения лишь при очаговой неврологической симптоматике; при диффузном поражении мозга они обычно малоинформативны. – МРТ - наиболее чувствительный метод лучевой диагностики, с помощью которого можно обнаружить изменения в мозге у больных СКВ; как правило, эти изменения неспецифичны. Выраженность неврологической симптоматики часто не соответствует лабораторным показателям активности СКВ. Симптомы поражения ЦНС (за исключением обширных инфарктов мозга) обычно уменьшаются под действием иммуносупрессивной терапии и при стихании обострения СКВ. Однако примерно у трети больных возникают рецидивы. Периферическая невропатия

• симметричная сенсорная (или двигательная),
• множественный мононеврит (редко),
• синдром Гийена-Барре (очень редко)

11. Поражения мышц и костей .

• Артралгии и симметричный артрит – классические проявления активного волчаночного процесса, но деформации развиваются редко. Сопровождается тендовагинитом. Артропатия (синдром Жакку) со стойкими деформациями возникает за счёт вовлечения связок и сухожилий, а не вследствие эрозивного артрита.

– Лишь у 10% больных отмечаются деформация пальцев рук в виде лебединой шеи и отклонение кисти в сторону локтевой кости. У некоторых больных появляются подкожные узелки. – Необходимо подчеркнуть, что при небольших изменениях в суставах возможен выраженный болевой синдром, характерно приступообразное развитие суставного синдрома и мигрирующий характер артрита. – Поражение суставов обычно проявляется рецидивирующими артритами или артралгиями – поражаются чаще мелкие суставы кисти, голеностопные, лучезапястные, коленные. Р-ки выявляют околосуставной остеопороз, реже мелкие узоры суставных концов костей с подвывихами. Анкилозирование для СКВ не характерно. Редко возможны асептические некрозы костей, преимущественно головки бедренной кости. Сопровождаются резким болевым синдромом (часто при лечении ГК или поражении сосудов, кровоснабжающих головку бедренной кости – васкулит, тромбоз на фоне АФС), асептические некрозы возможны также в области коленного и плечевого суставов.

• Воспалительные поражения мышц часто протекают бессимптомно, хотя могут встречаться и воспалительные миопатии.

– Причинами поражения мышц могут быть воспаление, развивающееся при обострении СКВ, и побочное действие лекарственных средств (гипокалиемия, стероидная миопатия, миопатия, вызванная производными аминохинолинов). – Явный миозит сопровождается повышением в крови таких ферментов, как креатинкиназа, лактатдегидрогеназа или альдолаза. 12. Поражение глаз.

• Одно из серьезных осложнений СКВ - хориоидит, который может за несколько дней привести к слепоте и поэтому требует лечения иммунодепрессантами в высоких дозах.
• Эписклериты, коньюктивиты, язвы роговой оболочки, ксерофтальмия.
• Глазное дно: беловатые и сероватые очаги вокруг сосудов – цитоидные тельца, варикозная гипертрофия и дегенерация нервного волокна, неврит зрительного нерва.

13 Поражение эндокринной системы . Иногда при СКВ наблюдается поражение эндокринной системы.

• Синдром, Чарли-Фроммеля – это синдром персистирующей лактации и аменореи после родов, что связано, по-видимому, с поражением центров гипоталамуса при СКВ. Возможна атрофия матки и яичников.
• Аутоиммунный тиреоидит Хашимото.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СКВ Общие симптомы Утомляемость, недомогание, лихорадка, снижение аппетита, тошнота, похудание Поражения опорно-двигательного аппарата Артралгия, миалгия Полиартрит, не приводящий к эрозии суставных поверхностей Деформация кисти Миопатия Миозит Асептический некроз кости Поражения кожи Эритема-бабочка Дискоидная красная волчанка Повышенная чувствительность к солнечному свету Язвы на слизистой рта Другие формы сыпи: пятнисто-папулезная, буллезная, волдыри, подострая кожная красная волчанка Алопеция Васкулит Панникулит Гематологические нарушения Нормоцитарная нормохромная анемия Гемолитическая анемия Лейкопения (< 4000 мкл -1) Лимфопения (< 1500 мкл -1) Тромбоцитопения (< 100 000 мкл -1) Ингибиторные коагулопатии Спленомегалия Увеличение лимфоузлов Неврологические расстройства Когнитивные нарушения Психозы Эпилептические припадки Головная боль Нейропатии Другие симптомы поражения ЦНС

Частота,% 95 95 95 95 60 10 40 5 15 80 50 15 70 40 40 40 20 5 85 70 10 65 50 15 10-20 15 20 60 50 10 20 25 15 15

Поражения сердца и легких Плеврит Перикардит Миокардит Асептический тромбоэндокардит Плевральный выпот Волчаночный пневмонит Интерстициальный фиброз легких Легочная гипертензия РДВС, диффузная кровоточивость легочной паренхимы Поражения почек Протеинурия (> 500 мг/сут) Клеточные цилиндры Нефротический синдром Почечная недостаточность Поражения ЖКТ Неспецифические симптомы: снижение аппетита, тошнота, легкая боль в животе, понос Васкулит, сопровождающийся желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией кишечника Асцит Изменение активности печеночных ферментов Тромбозы Вен Артерий Самопроизвольный аборт Поражения глаз Хориоидит Конъюнктивит, эписклерит Ксерофтальмия

Частота, % 60 50 30 10 10 30 10 5 < 5 < 5 50 50 50 25 5-10 45 30 5 < 5 40 15 10 5 30 15 5 10 15

Лабораторные данные 1. Увеличение СОЭ наблюдается часто, но плохо коррелирует с активностью заболевания (СОЭ может быть в пределах нормы у больных с высокой активностью и повышаться в период ремиссии). При необъяснимом увеличении СОЭ следует исключить интеркуррентную инфекцию. Ускорение СОЭ до 60-70 мм/ч считают характерным признаком СКВ. 2. Анемия хронического воспаления - наиболее часто встречающееся гематологическое осложнение при обострении СКВ. Анемию выявляют часто (как при остром, так и при хроническом течении СКВ). Весьма часто обнаруживается умеренная гипохромная анемия, обусловленная либо гипоплазией эритроцитарного ростка, либо при приеме некоторых лекарственных средств, либо желудочными, почечными кровотечениями, а также почечной недостаточностью. В редких случаях развивается гемолитическая анемия с желтухой (изоагглютинины к эритроцитам), ретикулоцитозом, положительной реакцией Кумбса, хотя она является характерным проявлением СКВ. 3. Антитела

• Антилейкоцитарные AT вызывают развитие аутоиммунной лимфопении, реже – нейтропении. Причем, если лейкопения не обусловлена побочным действием цитостатических препаратов, то риск вторичных инфекционных осложнений невелик.
• АТ к тромбоцитам способствуют развитию острой или хронической иммун­ной тромбоцитопении.
• В последние годы достаточно часто описывается антифосфолипидный синдром при хроническом течении СКВ. Это симптомокомплекс, характеризующийся триадой признаков – венозным или артериальным тромбозом, акушерской патологией (внутриутробная гибель плода, рецидивирующие спонтанные аборты), тромбоцитопенией, возникающих на фоне гиперпродукции антител к фосфолипидам, (т.е. волчаночный антикоагулянт) антитела к кардиолипину и/или ложноположительная реакция Вассермана). Антитела к фосфолипидам обнаруживаются у 30-60 % больных СКВ.

4. LE -клетки. Особенно патогномоничным является для СКВ определение большого числа LЕ-клеток и антинуклеарных антител в высоком титре. При СКВ обнаруживают три вида патологических клеток – так называемый феномен Хазерика или триада Хазерика: Фаза I – или неспецифическая, в которой сывороточный фактор или фактор красной волчанки (патологический гамма-глобулин) фиксируется на ядерных структурах отдельных лейкоцитов, «атакует» ядро и морфологически модифицирует его. Вслед за этой ядерной атакой происходят изменения формы и тинториальных свойств ядра. В это время хроматиновая сеть постепенно стирается, объём ядра значительно возрастает; цито­плазма разрывается, изгоняя гомогенную нуклеарную массу – свобод­ные тельца красной волчанки. Фаза II – или феномен розеток, в которой здоровые лейкоциты агглютинируются вокруг затронутой клетки. Эти лейкоциты бла­годаря хемотаксису по отношению к тельцу KB которое они окружа­ют, детерминируют образование розетки. Фаза III – или образование LЕ-клеток, в которой один из живых лейкоцитов, окружавших тельце KB, фагоцитирует его, в ре­зультате чего образуется LЕ-клетка (клетка Харгрейвса). Итак, LЕ-клетки – это зрелые нейтрофилы с ядром, оттесненным на перифе­рию, в цитоплазме которых обнаруживаются круглые или овальные крупные включения в виде гомогенных аморфных глыбок, состоящих из деполимеризованной ДНК и окрашивающихся в пурпурный цвет. LЕ-клетки обычно находят у 70% больных СКВ. В то же время, единич­ные LЕ-клетки могут наблюдаться и при других заболеваниях. Тест может быть позитивным у 20% больных с РА, синдромом Шегрена, склеродермией, заболеваниями печени. 5. Другие иммунологические исследования

• Как результат иммунокомплексной активности у больных СКВ отмечают низкий уровень компонентов комплемента СЗ и С4, причём во многих случаях этот показатель связан со степенью активности волчанки.
• Гипергаммаглобулинемия отряжает гиперактивность В-лимфоцитов.
• Однако наиболее типичными находками при СКВ признают аутоантитела.
• Диагноз СКВ считается подтвержденным при обнаружении характерных для нее аутоантител. Лучший метод предварительной диагностики - определение антинуклеарныхантител (АНАТ). При использовании клеток человека эти антитела обнаруживают у 95% больных СКВ. Они неспецифичны для СКВ и могут присутствовать в сыворотке здоровых людей (обычно в низком титре), особенно у пожилых. Антинуклеарные антитела появляются и при других аутоиммунных заболеваниях, а также при вирусных инфекциях, хроническом воспалении и применении некоторых лекарственных средств. Таким образом, выявление этих антител не позволяет подтвердить, а их отсутствие - исключить диагноз СКВ. АНАТ определяют с помощью иммунофлюоресцентных методов. При внесении в тестируемую сыворотку компонентов ядер эпителиальных клеток, выделенных замораживанием – оттаиванием, АНАТ больного взаимодействует с ними, образуя флюоресцирующие иммунные комплексы. Наиболее часто встречают диффузное, гомогенное иммунофлюоресцентное окрашивание образцов, но возможно их кольцевидное окрашивание.

– Антинуклеарный (АНФ) или антиядерный фактор выявляется у 95% больных СКВ (обычно в высоким титре); отсутствие АНФ ставит под сомнение диагноз СКВ. Диагностически значимым титром AHA должен считаться титр 1:40 и более. – Наиболее специфичны AT к нативной ДНК и Ro-Sm антигену – высокоспецифичный диагностический тест, положительный у 65% больных с активной формой волчанки и реже, либо в меньших титрах у больных с неактивной формой СКВ. Окраска некоторых образцов кольцевидная и негомогенная. Титр анти – ДНК антител отражает активность заболевания, нарастание его может свидетельствовать о развитии обострения СКВ и развитии волчаночного нефрита. Остальные аутоантитела часто выявляются и при других заболеваниях. – AT к гистонам. У больных СКВ или с лекарственным волчаночно-подобным синдромом можно выявить AT к белкам ДНК, окрашивающиеся диффузно или гомогенно. – Антитела к РНК-содержащим молекулам (сплайсосомам) – частая находка у больных волчанкой. – Антитела Sm выявляются у 10-30% пациентов, высоко специфичны. – Антитела к малому ядерному рибонуклеопротеину (РНП) чаще определяются у больных с проявлениями смешанного заболевания соединительной ткани (феноменом Рейно, миозитом, плотным отеком кистей и др.); – Антитела к Ro/SS-A сочетаются с лимфопенией, тромбоцитопенией, фотодерматитом, легочным фиброзом, синдромом Шегрена; – Антитела к La/SS-B часто обнаруживаются вместе с антителами к Ro, но их клиническое значение неясно. АУТОАНТИТЕЛА ПРИ СКВ

Антитела	Частота выявления %	Антиген	Диагностическое значение
Антинуклеарные антитела	98	Разнообразные ядерные антигены	Чувствительность метода выше при использовании человеческих, а не мышиных клеток. При повторных отрицательных результатах исследования диагноз СКВ маловероятен
Антитела к ДНК	70	Нативная ДНК	В отличие от антител к одноцепочечной ДНК антитела к нативной ДНК относительно специфичны для СКВ. Высокий титр антител – признак гломерулонефрита и повышения активности СКВ
Антитела к SM-антигену	30	Белки, связанные с малыми ядерными РНК U1, U2, U4/6 и U5	Специфичны для СКВ
Антитела к рибонуклео-протеиду	40	Белки, связанные с малой ядерной РНК U1	Обнаруживаются в высоком титре при полимиозите, СКВ, системной склеродермии и смешанном заболевании соединительной ткани. Выявление у больных СКВ этих антител в отсутствие антител к ДНК свидетельствует о низком риске гломерулонефрита
Антитела к антигену Ro/SS-A	30	Белки, связанные с РНК Y1-Y3	Обнаруживаются при синдроме Шегрена, подострой кожной красной волчанке, врожденной недостаточности компонентов комплемента, СКВ, не сопровождающейся появлением антинуклеарных антител, у пожилых больных СКВ, при волчаночном синдроме у новорожденных, врожденной AV-блокаде. Могут вызывать гломерулонефрит
Антитела к антигену La/SS-B	10	Фосфопротеид	Одновременно с этими антителами всегда обнаруживают антитела к антигену Ro/SS-A. Выявление антител к La/SS-B свидетельствует о низком риске гломерулонефрита. Специфичны для синдрома Шегрена
Антитела к гистонам	70	Гистоны	При лекарственном волчаночном синдроме выявляются чаще (у 95% больных), чем при СКВ
Антифосфолипидные антитела	50	Фосфолипиды	Волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела, выявляемые с помощью нетрепонемных реакций. Выявление волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину (особенно IgG в высоком титре) свидетельствует о высоком риске тромбозов, самопроизвольного аборта, тромбоцитопении и пороков сердца
Антитела к эритроцитам	60	Эритроциты	У незначительной части больных, в сыворотке которых присутсвуют эти антитела, развивается гемолитическая анемия
Антитела к тромбоцитам	30	Тромбоциты	Выявляются при тромбоцитопении
Антитела к лимфоцитам	70	Лимфоциты	Возможно, вызывают лейкопению и нарушение функций Т-лимфоцитов
Антитела к нейронам	60	Мембраны нейронов и лимфоцитов	По данным ряда исследований, высокий титр IgG-антител к нейронам характерен при СКВ, протекающей с диффузным поражением ЦНС
Антитела к P-белку рибосом	20	P-белок рибосом	По данным ряда исследований, эти антитела выявляются при СКВ, сопровождающейся депрессией и другими психическими расстройствами

• При СКВ нередко определяют антитела к мембранным и цитоплазматическим компонентам: AT к транспортной РНК и рибосомальным нуклеопротеидам. Другие цитоплазматические AT взаимодействуют, оче­видно, с фосфолипидами клеточных мембран и вызывают цитотоксические реакции в некоторых органах и тканях (AT к обкладочным клеткам желудка, эпителиальным клеткам щитовидной железы и клеточным элементам крови)

Исследование спектра аутоантител иногда помогает предсказать течение СКВ. Высокий титр антинуклеарных антител и антител к нативной ДНК в сочетании с низким уровнем комплемента характерен для обострения СКВ, особенно при наличии гломерулонефрита. Наиболее чувствительный показатель активации комплемента - повышение его гемолитической активности, однако при измерении этого показателя нередки ошибки. Широкое применение получило количественное определение компонентов комплемента СЗ и С4. Резкое снижение гемолитической активности комплемента в сочетании с нормальным уровнем СЗ свидетельствует о врожденной недостаточности других компонентов комплемента; она часто наблюдается у больных СКВ, в сыворотке которых отсутствуют антинуклеарные антитела. Низкое значение фрагментов комплемента СЗ и С4 свидетельствуют о возможности развития активного люпус – нефрита.

• Циркулирующие иммунные комплексы

Исследование ЦИК помогает оценить прогноз и эффективность проводимой терапии. 6. При СКВ сравнительно рано изменяется содержание общего белка в плазме крови (гиперпротеинемия) и его фракций. Особенно значи­тельно повышается содержание глобулинов, в частности, гамма-глобу­линов и альфа 2 -глобулинов. В гамма-глобулиновой фракции находятся волчаночный фактор, ответственный за образование LЕ-клеток и другие антинуклеарные факторы. Кроме того, значительно повышены бета-глобулины. 7. При хроническом полиартрите, тяжёлом поражении печени могут обнаруживаться положительные реакции на РФ. 8. Энзимологические исследования. В периферической крови больных СКВ выявлены существенные изменения активности некоторых ферментов: супероксиддисмутазы и её энзимов, глютатионпероксидазы, глютатионредуктазы, церулоплазмина, каталазы и уве­личение концентрации малонового диальдегида, что свидетельствует об усилении свободно-радикального окисления, процессов перекисного окисления липидов, а в части случаев, ослабления отдельных звеньев энзимной антиоксидантной защиты организма больных. Кроме того, необходимо отметить, что активность антиоксидантных энзимов у больных СКВ существенно зависит от степени активности патологического процесса. При I степени активности имеет место значительное снижение активности СОД, ГП в плазме и эритроцитах, каталазы, ГР в эритроцитах, увеличение изоэнзимов СОД-I. При II-III степени активности патологического процесса отмечалось существенное повышение активности СОД, ГП, ГР в эритроцитах, ГП и ГР в плазме, увеличение изоэнзимов СОД-1, МДА и уменьшение актив­ности СОД в плазме и каталазы. По всем энзимным показателем имеются достоверные различия в зависимости от активности патологического процесса. При подостром течении заболевания, по сравнению с хроническим, выше активность СОД, ГП, ГР в эритроцитах и плазме, больше МДА, но меньше актив­ность каталазы и изоэнзимы СОД-I. СКВ и беременность 1. СКВ не повышает риск женского бесплодия, однако 10-30% беременностей у больных заканчиваются самопроизвольным абортом или гибелью плода, особенно при наличии волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину. 2. Мнения о лечении беременных с антифосфолипидньш синдромом и самопроизвольными абортами в анамнезе противоречивы: одни авторы полагают, что эти больные не нуждаются в специальном лечении, другие рекомендуют принимать аспирин в низких дозах (ежедневно до последнего месяца беременности), третьи советуют сочетать его с глюкокортикостероидами в высоких дозах, а четвертые – вводить гепарин п/к в обычной дозе 2 раза в сутки. Имеются данные, подтверждающие эффективность каждого из этих методов. 3. Беременность может по-разному влиять на течение СКВ. У незначительного числа больных наблюдается обострение заболевания, особенно в первые 6 нед после родов. В отсутствие обострений СКВ и тяжелого поражения почек или сердца беременность у большинства больных протекает нормально и заканчивается рождением здорового ребенка. Глюкокортикоиды (за исключением дексаметазона и бетаметазона) инактивируются плацентарными ферментами и не вызывают тяжелых нарушений у плода, поэтому их назначают для профилактики обострений СКВ во время беременности. 4. Антитела к антигену Ro/SS-A проникают через плаценту и поэтому могут вызвать волчаночный синдром у новорожденных, который обычно проявляется преходящей сыпью и изредка - стойкой АВ-блокадой. Иногда материнские антитела к тромбоцитам вызывают у новорожденных преходящую тромбоцитопению. Диагностика В типичных случаях наблюдают кожные характерные проявления, полиартрит или серозит. Дебют заболевания может быть как полисиндромным, так и моносиндромным. Следует помнить об СКВ при осмотре больных с изолированными цитопениями, поражением ЦНС или гломерулонефритом. При подозрении на СКВ назначают лабораторные исследования иммунного статуса и исключают некоторые другие заболевания. Диагностические критерии. Существуют пересмотренные критерии диагностики СКВ Американской Ревматологической Ассоциации (в настоящее время Американская Ревматологическая Коллегия), присутствие 4 из 11 критериев подтверждает диагноз, наличие меньшего числа критериев не исключается. Несмотря на то, что такие признаки, как алопеция, васкулиты и снижение уровня комплемента не вошли в критерии, они могут помочь в диагностике СКВ у конкретного больного. В число диагностических критериев СКВ входят некоторые лабораторные показатели, однако патогномоничные лабораторные нарушения отсутствуют. Рекомендуемые лабораторные исследования включают:

• общий анализ крови;
• общий анализ мочи;
• биохимические исследования;
• биопсию почек (для определения морфологического варианта гломерулонефрита и выявления больных с активным волчаночным нефритом, нуждающихся в агрессивной цитостатической терапии);
• иммунологическое обследование, выявляющее антинуклеарный (АНФ) или антиядерный фактор. АНФ - гетерогенная популяция аутоантител (AHA), реагирующих с различными компонентами клеточного ядра. АНФ выявляется у 95% больных СКВ (обычно в высоком титре), а отсутствие АНФ в большинстве случаев позволяет исключить диагноз СКВ. Вид иммунофлюоресценции в некоторой степени отражает специфичность различных типов AHA: при СКВ наиболее часто выявляется гомогенный тип (антитела к ДНК, гистону), реже периферический (антитела к ДНК) или крапчатый (антитела к Sm, РНП, Ro/La). Для выявления аутоантител к определенным ядерным и цитоплазматическим аутоантигенам используют различные иммунологические методы (иммуноферментный, радиоиммунологический, иммуноботинг, имунопреципитацию).

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ СКВ АМЕРИКАНСКОЙ КОЛЛЕГИИ РЕВМАТОЛОГОВ (1982 г.)

1. Эритема-бабочка 2. Дискоидная красная волчанка 3.Повышенная чувствительность к ультрафиолетовому излучению 4. Язвы слизистой рта и носа 5. Артрит 6. Серозит 7. Поражение почек 8. Поражение ЦНС 9. Гематологические нарушения 10. Иммунологические нарушения 11. Антинуклеарные антитела

Стойкая эритема или бляшки на скулах Бляшки с приподнятыми краями, покрытые плотно сидящими чешуйками, роговые пробки в устьях волосяных фолликулов; могут появляться атрофические рубцы Выявляются при осмотре Без эрозий суставных поверхностей, с поражением ³ суставов, проявляется припухлостью, болезненностью и выпотом Плеврит или перикардит (изменения на ЭКГ, перикардиальный выпот или шум трения перикарда) Протеинурия (> 0,5 г/сут или резко положительный результат экспресс-анализа мочи на белок) Эпилептические припадки или психозы, возникающие без видимых причин Гемолитическая анемия, лейкопения (< 4000 мкл -1), лимфопения (< 1500 мкл -1) или тромбоцитопения (< 100 000 мкл -1), не связанные с применением лекарственных средств Наличие LE-клеток, антител к нативной ДНК или Sm-антигену или ложноположительные нетрепонемные серологические реакции на сифилис Стойкое повышение титра антинуклеарных антител, выявляемых методом иммунофлюоресценции, при исключении лекарственного волчаночного синдрома

При наличии любых 4 критериев в любое время после начала заболевания ставят диагноз СКВ. Чувствительность этого метода диагностики СКВ составляет 97%, специфичность – 98% Дифференциальная диагностика СКВ обычно начинается с одного или нескольких следующих симптомов:

• необъяснимые лихорадка, недомогание, похудание, анемия,
• фотодерматит,
• артралгии, артрит,
• феномен Рейно,
• серозит,
• нефрит и нефротический синдром,
• неврологические нарушения (судороги или психоз),
• алопеции,
• тромбофлебит,
• рецидивирующие спонтанные аборты.

Диагноз СКВ может быть заподозрен у молодых женщин с пурпурой, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, периферической нейропатией, эндокардитом, миокардитом, интерстициальным пневмонитом, асептическим менингитом. В этих случаях показано определение АНФ. В случаях классического течения СКВ диагноз прост и основывается на основных признаках. Существует не менее 40 заболеваний, которые могут напоминать СКВ, особенно в дебюте болезни. Наиболее часто дифференциальную диагностику СКВ проводят с другими ревматическими заболеваниями. Очень часто возникает необходимость исключить другие хронические воспалительные ревматические заболевания, особенно РА, перекрестные синдромы (сочетание воспалительных миопатий или системной склеродермии с СКВ), васкулиты. 1. В отличие от острого ревматического мигрирующего асимметричного полиартрита в основном крупных суставов, при СКВ поражаются преимущественно мелкие суставы кистей, лучезапястные, реже крупные. Для СКВ также характерны преходящие сгибательные контрактуры в связи с одновременным поражением мышц и сухожильно-связочного аппарата. Для исключения ревматизма могут быть использованы критерии Киселя-Джонса и выявление антистрептококковых антител. 2. Значительно труднее проводить дифференциальный диагноз с РА , развивающимся у подростков, молодых женщин, поскольку в подростковом возрасте эти заболевания в ранней стадии имеют много общих признаков. Так, при ЮРА у подростков нередки экстраартикулярные проявления (серозиты, кардит). Не всегда помогают поставить диагноз лабораторные исследования (РФ, антинуклеарные.антитела, LЕ-клетки). В этих случаях необходимо учитывать большую стойкость суставного синдрома при РА, а при системном его течении – быстрое развитие эрозивно-деструктивных изменений в мелких суставах, менее выражен­ную системность (чаще наблюдаются изолированные серозиты, а не полисерозит, как при СКВ). Определённую помощь оказывают лабора­торные данные – более высокие титры РФ при РА и различных AHA при СКВ, чем при РА. 3. Весьма труден диагноз при так называемом синдроме Стилла , начавшемся у взрослых. Последний отличается от СКВ стойкой интермиттирующей лихорадкой, наличием розеолезной макулоподобной сыпи, главным образом в местах давления, выраженной спленомегалией, вовлечением в процесс шейного отдела позвоночника, эрозивно-деструктивным про­цессом в лучезапястных суставах, лейкоцитозом, нестойкими и невы­сокими титрами АНА.

1. При развитии СКВ с люпус-нефрита важно использовать весь комплекс клинико-лабораторных показателей, уточнить были ли преходящий артрит или артралгии, трофические нарушения, но наибольшее значение имеет выявление LE-клеток, АНА, а также электронно-микроскопическая и иммунофлюресцентное исследование биоптата почки. Тот же подход полезен при аутоиммунных цитопениях.

5. Особенно трудно дифференцировать СКВ от смешанного соединительно – тканного заболе­вания , полимиозита , системной склеродермии , поскольку между этими болезнями и СКВ имеется и клиническое и серологическое сходство. Смешанное заболевание соединительной ткани – термин, объединяющий болезни с признаками нескольких заболеваний соедини тельной ткани и высокими титрами U I -PНП (рибонуклеопротеина). У больных наблюдают кожные проявления СКВ, дерматомиозита или склеродермии, воспали­тельные поражения мышц и эрозивный деструктивный артрит, преимуще­ственно ревматоидоподобный. Обычно не бывает тяжёлых нефритов или пато­логии ЦНС. Длительное наблюдение за такими больными показывает, что наиболее часто смешанное заболевание соединительной ткани перехо­дит в СКВ или ССД. Кроме того, нужно помнить о следующих заболеваниях и синдромах

1. 6. Фибромиалгия с АНФ.
2. 7. Идиопатическапя тромбоцитопеническая пурпура.
3. 8. Системные васкулиты.
4. Неонатальный люпус – синдром может развиться у детей, матери которых имеют высокие титры AT к Ro, IgG. Материнские AT проходят через плаценту и вызывают иммунное повреждение тканей ребёнка. К типичным клиническим признакам относят кожные проявления, транзиторную тромбоцитопению и гемолитическую анемию. Самым тяжёлым считают поражение проводящей системы сердца ребёнка, что может потребовать постоянной кардиостимуляции. Со временем у большинства матерей развивается какое-либо аутоиммунное заболевание, в том числе и СКВ.

10. Лекарственно-индуцированная волчанка. Клиническая картина, напоминающая СКВ, может развиваться при приеме некоторых препаратов, например: прокаинамида, гидралазина, изониазида, хлорпромазина, пеницилламина, практолола, метилдофы, хинидина, интерферона а, а также, возможно, фенитоина, этосуксимида и пероральных контрацептивов. Чаще всего лекарственный волчаночный синдром развивается при лечении прокаинамидом, немного реже - гидралазином. Остальные препараты очень редко приводят к развитию этого заболевания. Выявлена генетическая предрасположенность к лекарственному волчаночному синдрому, возможно, связанная с активностью ацетилирующих ферментов. У 50-75% лиц, принимающих прокаинамид, через несколько месяцев после начала лечения в сыворотке появляются антинуклеарные антитела. Лечение гидралазином приводит к появлению антинуклеарных антител в 25-30% случаев. Лекарственный волчаночный синдром развивается лишь у 10-20% лиц, в сыворотке которых появляются антинуклеарные антитела. У большинства из них наблюдаются общие симптомы и артралгия, у 25-50% больных развиваются полиартрит и полисерозит. Поражение почек и ЦНС отмечается редко. Помимо антинуклеарных антител, у большинства больных выявляют антитела к гистонам. Появление антител к нативной ДНК и снижение уровня комплемента нехарактерны для лекарственного волчаночного синдрома, что помогает дифференцировать его с СКВ. У некоторых больных выявляют анемию, лейкопению, тромбоцитопению, волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, ревматоидный фактор и криоглобулины; возможны ложноположительные нетрепонемные серологические реакции на сифилис и положительная прямая проба Кумбса. В большинстве случаев симптомы заболевания проходят через несколько недель после отмены пре­парата. В тяжелых случаях назначают короткий курс глюкокортикоидов (2- 10 нед). Продолжительность заболевания обычно не превышает 6 мес, однако антинуклеарные антитела могут сохраняться годами. СКВ не является противопоказанием для приема большинства препаратов, вызывающих лекарственный волчаночный синдром. Итак, симптомы лекарственной волчанки схожи с СКВ, однако преобладает лихорадка, серозиты и гематологические изменения, такие как гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Поражение кожи, почек и невро­логические расстройства встречаются редко. 11. Дискоидная волчанка. У некоторых больных встречают типичные для СКВ кожные проявления без поражения внутренних органов. На волосистой части головы, ушных раковинах, лице и открытых участках рук, спины и груди появляются бляшки с красным приподнятым ободком и шелушением, фолликулярным кератозом и телеангиэктазиями в центре. Со временем в центре бляшек развивается рубцовая атрофия кожи со стойкой атрофией ее придатков, нередко уродующая больных. Со временем примерно у 5% таких больных развивается СКВ. В 15% случаев в крови обнаруживают АНАТ. Отсутствует фотосенсибилизация. Примерно у 10% больных СКВ дебютирует с проявлений дискоидной волчанки. Таким образом, нельзя предсказать возможность прогрессирования СКВ на этапе наличия дискоидных элементов. Лечение дискоидной волчанки по принципам СКВ не позволяет предупредить ее прогрессирование в СКВ. Подострую кожную красную волчанку рассматривают как самостоятельное заболевание, которое проявляется рецидивирующим дерматитом, артритом и утомляемостью в отсутствие поражения почек и ЦНС. Поражение кожи усиливается при инсоляции и проявляется кольцевидными или округлыми шелушащимися папулами и бляшками на руках, туловище и липе, напоминающими псориаз. Со временем появляется гипопигментация, но рубцевание нехарактерно. Антинуклеарные антитела обнаруживают не всегда. У большинства больных имеются антитела к антигену Ro/SS – А или к одноцепочечной ДНК и выявляются HLA-DR3, HLA-DQwl или HLA-DQw2. 12. Антифосфолипидный синдром может маскировать СКВ или быть её следствием. У трети больных СКВ определяют AT к фосфолипидам, но клинические проявления антифосфолипидного синдрома возникают намного реже: У больных происходит удлинение показателей протромбинового времени (связанное с наличием волчаночного антикоагулянта), появляются ложноположительные серологические реакции на сифилис и положительный антикардиолипиновый (антифосфолипидный) тест, и, что парадоксально, при наличии положительных результатов одного из этих тестов или даже нескольких, больные более склонны к гиперкоагуляции. Венозные или артериальные тромбозы возникают иногда даже в крупных сосудах, их могут сопровождать эпизоды тромбоцитопении. После окончания I триместра беременности может произойти смерть плода, причём подобные осложнения часто повторяются и при последующих беременностях. Причина смерти плода ясна не во всех случаях; часто определяют плацентарные тромбозы и инфаркты. 13. Инфекционные заболевания

• лайм-боррелиозом,
• туберкулезом,
• вторичным сифилисом,
• инфекционным мононуклеозрм,
• гепатитом В,
• ВИЧ-инфекцией и др.;
• Хроническим активным гепатитом.

14. Лимфопролиферативные опухоли. 15. Паранеопластические синдромы. 16. Саркоидоз. 17. Воспалительные заболевания кишечника. При хроническом моносимптомном течении СКВ окончательный диагноз нередко ставится лишь в процессе длительного проспективного наблюдения. При наличии веских оснований, позволяющих заподозрить дебют СКВ, возможно эмпирическое назначение: – гидроксихлорохина в течение 6-8 мес; – коротких курсов ГК в небольших или средних дозах под строгим клинико-лабораторным контролем. Оценка активности Для оценки эффективности лечения и прогнозирования исходов СКВ применяют определение активности заболевания, которая устанавливается как потенциально обратимое поражение органов и систем, и лабораторные нарушения, отражающие выраженность воспаления или активации системы иммунитета. Для определения активности манипулируют несколькими индексами, в том числе SLEDAI и ECLAM. Итак, теперь давайте представим диагностический алгоритм

Лечение СКВ

СКВ неизлечима. Полной ремиссии тоже редко удается добиться. Поэтому как врач, так и больной должны осознавать, что основные цели лечения - это: 1. Борьба с тяжелыми обострениями 2. Поддержание удовлетворительного состояния в период между обострениями, как правило, ценой побочных эффектов применяемых лекарственных средств. Целью лечения должно быть достижение индуцированной ремиссии, которая предполагает отсутствие каких-либо клинических проявлений СКВ (при этом возможно наличие признаков, возникших вследствие поражений того или иного органа или системы во время предшествующих обострений), отсутствие цитопенического синдрома, при иммунологическом исследовании не должны выявляться антинуклеарные и другие органоспецифические антитела. Лечение СКВ проводят сугубо индивидуально, не всем больным назначают глюкокортикостероиды. Пациентам объясняют, что прогноз при этом хроническом заболевании намного благоприятнее, чем принято об этом думать, а правильно проводимая терапия при исключении ряда провоцирующих факторов (ультрафиолетовые лучи, эмоциональные стрессы) способствуют более благоприятному течению болезни. Необходимо помнить, что при обострениях болезни может понадобиться хирургическое вмешательство. Часто присоединяется инфекция, возможны осложнения беременности и постнатального периода. Солнцезащитные кремы (с коэффициентом защиты не менее 15), содержащие парааминобензойную кислоту или бензофеноны, эффективно предохраняют от фотосенсибилизации треть больных СКВ. Кортикостероиды .

1. Местное применение кортикостероидов.

Некоторые кожные про­явления волчанки хорошо поддаются лечению стероидными мазями, наносимыми 2-3 раза в день. Для лечения дискоидных высыпаний дополнительно назначают антималярийные препараты. Можно ГК в виде инъекций в очаг поражения. Мепакрин, ретиноиды, дапсон. 2. Системное применение ГК. СКВ является наиболее ярким примером заболеваний, для лече­ния которых используется длительный пероральный приём высоких или средних доз ГК. ГК в различных дозировках часто необходимы для лечения серьёзных проявлений СКВ, а также менее серьёзных прояв­лений, если они протекают длительно и ухудшают качество жизни больного. Необходимо соблюдать меры предосторожности, так как ле­чение проводят длительно и могут возникать типичные побочные эф­фекты. Назначаются ГК при обострении болезни, генерализации про­цесса, распространении последнего на серозные оболочки, нервную систему, сердце, лёгкие, почки и другие органы и системы. Наибо­льшее значение в терапии СКВ имеет преднизолон, обладающий срав­нительно мало выраженным побочным действием. Триамцинолон и дексаметазон следует назначать больным при относительной резистентности м преднизолону или при необходимости использовать особен­ность их действия. Например, триамцинолон показан при выраженных отёках и полным больным, поскольку обладает способностью умень­шать отёки и не вызывает характерной для преднизолона прибавки массы тела. Для длительного многомесячного и многолетнего лечения эти препараты оказались непригодными из-за развития резкой миопатии, которую вызывает триамцинолон, быстрого появления синдрома Иценко-Кушинга и артериальной гипертензии, которые возникают на фоне приёма дексаметазона. Эффективность лечения СКВ зависит от того, насколько индивидуально будут подобраны начальные подавля­ющие дозы кортикостероидных препаратов. Выбор препарата и его дозу определяют:

• острота течения: наибольшие дозы при остром течении и обострении подострого течения;
• активность патологического процесса: 40-60 мг преднизолона в сутки или пульс-терапия при III степени, 30-40 мг в сутки при II степени и 15-20 мг в сутки – при I степени.
• преобладающая органная патология (особенно подавляющей гормональная терапия должна быть при люпус-нефрите и поражениях нервной системы).
• возрастная реактивность в подростковом и климактерическом периодах, быстро возникают возбудимость, бессонница и другие побочные явления.

Итак, основные показания к назначению ГК при СКВ следующие : Сердечно-сосудистые:

• Коронарный васкулит
• Эндокардит Либмана-Сакса
• Миокардит
• Тампонада
• Злокачественная гипертензия

Легочные

• Легочная гипертензия
• Легочные геморрагии
• Пневмонит
• Эмболия/инфаркт
• Интерстициальный фиброз

Гематологические

• Гемолитическая анемия
• Нейтропения (< 1000/мм 3)
• Тромбоцитопения (< 50 000 мм 3)
• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• Тромбоз (венозный или артериальный)

Желудочно-кишечные

• Мезентериальный васкулит
• Панкреатит

Неврологические

• Судороги
• Инсульт
• Поперечный миелит
• Мононеврит, полиневрит
• Оптический неврит
• Психоз
• Демиелинизирующий синдром

Почечные

• Персистирующий нефрит
• Быстро прогрессирующий нефрит
• Нефротический синдром

Кожные

• Васкулит
• Диффузная сыпь с изъязвлением

Мышцы

• Миозит

Конституциональные

• Высокая лихорадка при отсутствии инфекции

Начальная доза глюкокортикостероидов должна быть достаточной, чтобы надёжно подавить активность патологического процесса. В начале дневную дозу препарата делят на 3 приёма, затем переходят на однократный приём препарата в утренние часы. Лечение ГК в максимальной дозе проводят до выраженного клинического эффекта (по данным клинико-лабораторных показателей активности). По достижении эффекта дозу гормональных препаратов медленно снижают, ориентируясь на предлагаемую схему (по 5 мг в неделю, или еще медленнее), с целью предотвращения синдромов отмены или снижения дозы, но соблюдая тот же принцип индивидуализации. Примерная схема уменьшения доз преднизолона при достижении терапевтического эффекта

Доза преднизолона, мг	Неделя
	1-я	2-я	3-я	4-я	5-я	6-я	7-я	8-я
75	70	65	60	55	50	–	–	–
50	47,5	45	45	42,5	42,5	40	40	–
40	37,5	37,5	35	35	32,5	32,5	30	30
30	27,5	27,5	25	25	22,5	22,5	20	20

Глюкокортикоиды назначают в комплексе с препаратами калия, вита­минами, переливаниями плазмы и крови (осторожно), а при необходимости с анаболическими препаратами и другими симптоматическими средствами (мочегонные, гипотензивные, АТФ, кокарбоксилаза и т.д.). При остром и подостром течении СКВ программы лечения активных форм СКВ имеют свои особенности в связи с более агрессивным течением заболевания, которое сопровождается:

• прогрессирующим течением с развитием новых симптомов и синдромов, несмотря на применение высоких доз ГКС в течение 1 - 1,5 мес;
• люпус-нефритом с формированием нефротического синдрома;
• тяжелыми поражениями ЦНС (острый психоз, появление очаговой симптоматики, поперечный миелит, эпилептический статус);
• развитием угрожающих жизни осложнений (экссудативный пери­кардит; пневмонит с нарастающей дыхательной недостаточностью, ре­цидивирующие тромбозы и т. д.).

При III степени активности , преобладании патологии почек (нефротический и нефритический синдромы) или ЦНС, а также при наличии признаков тяжёлого волчаночного криза глюкокортикоиды с самого начала нужно давать в больших дозах (по 40-60 мг преднизолона или преднизона, 32-48 мг триамцинолона, 6-9 мг дексаметазона). Если в течение 24-48 часов состояние больного не улучшается, то дозу препарата увеличивают на 25-30%. Большие дозы кортикостероидов дают не менее 1-1,5 ме­сяцев (а при люпус-нефрите – 3 месяца и более), затем дозу мед­ленно снижают по рекомендуемой схеме. При снижении дозы следует добавлять хинолиновые и другие средства. Часто при СКВ III степени активности, особенно при тяжёлом поражении почек и ЦНС, подавляющую терапию начинают с в/в применения больших доз метилпреднизолона-пульстерапия (по 1,0 г в сутки в течение 3 дней). Подробная схема пульс-терапии гормонами дана в лекции “Ревматоидный артрит”. Затем переходят на описанную выше схему. Применение высоких доз метилпреднизолона внутривенно (по 1,0 г) в течение 3-5 дней подряд стало стандартной схемой лечения больных с острой активной волчанкой. При достижении улучшения после пульс-терапии возможно проведение повторных курсов (однократно метилпреднизолон внутривенно до 1 г) каждые 3-4 нед в течение 3-6 мес. При прогрессировании нефрита или васкулита требуется дополнительное введение циклофосфана в дозе 1000 мг внутривенно в первый или последний день пульс-терапии ГКС. Причем в ряде случаев такая терапия может проводиться в амбулаторном режиме при условии наблюдения за пациентом в течение 2-3 часов. Некоторые исследователи показали, что внутривенное использование меньших доз метилпреднизолона (500 мг) в ряде случаев не уступает по эффективности высоким дозам. Однако это положение не относится к лечению люпус-нефрита . Эффективность применения преднизолона внутрь в высоких дозах сравнима с внутривенной пульс-терапией, однако зна­чительно дешевле и не требует в некоторых случаях госпитализации в стационар. При умеренной активности СКВ (II степени) в начале подострого течения или после лечения при III степени активности дозы корти­костероидов должны быть меньше (преднизолон по 30-40 мг, триамцинолом по 24-32 мг, дексаметазон по 3-4 мг в сутки). При минимальной активности СКВ (I степень) обычно достато­чно 15-20 мг преднизолона или другого препарата в эквивалентной дозе (12-16 мг тримацинолона, 2-3 мг дексаметазона), чтобы полу­чить положительный результат; затем дозы постепенно снижают до поддерживающих. Лечение кортикостероидными препаратами, как пра­вило, не удаётся отменить полностью в связи с быстро развивающим­ся ухудшением состояния, поэтому важно, чтобы поддерживающая до­за была минимальной, необходимой для контроля над болезненным со­стоянием. Поддерживающая доза кортикостероидов обычно 5-10 мг, но может быть и более высокой. Однако и при таком течении заболевания артралгия, миалгия и повышенная утомляемость могут привести к инвалидности. Как показали недавние исследования, при легких формах СКВ можно добиться улучшения клинических и лабораторных показателей с помощью ежедневного приема дегидроэпиандростерона внутрь. С целью предотвращения осложнений или контроля за уже развившимися осложнениями, учиты­вая жизненную важность продолжительной терапии необходимо соблюдать некоторые условия.

• Так, для предупреждения развития пептических язв больным рекомендуется регулярное питание: необходимо исключить острые, раздражающие блюда, пища должна быть механически щадящей; желательно применять ощелачивающие средства, особенно при развившихся диспепсических явлениях и спазмолитические средства (папаверин, но-шпа и др.).
• При наличии очаговой стрепто – и стафилококковой инфекции в комплексное лечение нужно включать противоинфекционную терапию. При инфекционных осложнениях дозу кортикостероидных препаратов не только не следует снижать, но в связи с временным подавлением функции коры надпочечников у некоторых больных при условии надёжной противоинфекционной защиты нужно даже повысить.
• Если у больного обнаружен очаговый туберкулёз, кортикостероидные гормоны нужно назначать в комбинации с противотуберкулёзными средствами (изотиазид, стрептомицин и др.).
• Развившийся местный или общий кандидомикоз не является противопоказанием к продолжению терапии глюкокортикостероидами при условии приема противогрибковых препаратов.
• Для того чтобы предотвратить нарушения минерального и водного обмена (выделение калия, кальция, фосфора и задержка натрия и воды), нередко сопровождающихся отёками, необходим контроль за содержанием калия в крови. При гипокалиемии внутрь дают хлорид калия по 1-2 г 3-4 раза в день, предварительно растворяя его в воде, обычно до 5 г в день или ацетат калия (15 % раствор по 3-4 столовые ложки в день). Потеря организмом кальция и фосфора обычно проявляется при СКВ диффузным остеопорозом.

– Для профилактики остеопороза большинству больных назначают препараты кальция (1 г/сут в пересчете на кальций); при суточной экскреции кальция ниже 120 мг назначают эргокальциферол или холекальциферол, по 50 000 ME 1-3 раза в неделю под контролем уровня кальция в крови. В постменопаузе показана заместительная терапия эстрогенами. – Для профилактики и лечения остеопороза применяют также кальцитонин и дифосфонаты; препараты группы витамина D, при этом предпочтение отдаётся его активным метаболитам - оксидевиту, альфакальцидолу.

• Несомненное противопоказание к продолжению лечения кортикостероидами – стероидный психоз или усиление судорожных припадков (эпилепсия). Надо дифференцировать с церебральным васкулитом. Возбуждение (бессонница, эйфория) не являются показанием для прекращения лечения: это состояние может быть купировано седативными средствами.
• перикардит наблюдается примерно у 20 % больных СКВ, из них у 50% отмечают эхокардиографические признаки выпота жидкости, однако тампонада сердца возникают редко;

• несколько реже встречают миокардит (с нарушениями проводимости, аритмиями и сердечной недостаточностью), причём изменения могут быть обратимыми при адекватной гормональной терапии;

Использование НПВП при СКВ

Артрит и артралгии относятся к числу частых проявлений СКВ, при умеренной выраженности которых, используют НПВП до стихания воспали­тельных явлений в суставах и нормализации температуры тела. Однако назначать НПВП при СКВ следует с особой осторожностью из-за возможности развития необычных тяжёлых побочных эффектов :

• асептического менингита, описанного на фоне лечения ибупрофеном, толметином, сулиндаком (индометацин);
• при СКВ НПВП часто оказывают гепатотоксическое действие (обычно проявляющееся изолированным увеличением уровня трансаминаз), чем при других заболеваниях;
• кроме того, эти препараты могут вызывать ослабление клубочковой фильтрации (особенно у больных с предшествующим поражением почек, застойной сердечной недостаточностью и циррозом печени);
• НПВС могут снижать эффективность фуросемида и тиазидовых диуретиков, вызывать задержку жидкости, повышение АД;
• НПВС могут вызывать повреждение ЖКТ.

Не следует сочетать ГКС и салицилаты, поскольку это приводит к снижению уровня ГКС и увеличению концентрации салицилатов в сыворотке, а следовательно уменьшает эффективность ГКС и увеличивает токсичность салицилатов. Целесообразность применения селективных или специфических ЦОГ-2 ингибиторов требует дальнейшего изучения. У пациентов с СКВ (с АФС) на фоне приема ЦОГ-2 ингибиторов описано несколько случаев артериальных тромбозов. Хинолиновые производные. При хроническом течении СКВ с преимущественным поражением кожи рекомендуют длительный прием хлорохина (первые 3-4 месяца – 0,4 г в сутки, затем 0,2 г в сутки) или делагила (хингамин) по 0,25-0,5 г в день в течение 10-14 дней. В последние годы при лечении диффузного люпус-нефрита с успехом применяет плаквенил по 0,2 г 4-5 раз в день, увеличивая в отдельных случаях дозу до 0,4 г 3-4 раза в день (побочные явления бывают редко). В настоящее время общепринятым является мнение, что антималярийные препараты не играют существенной роли в лечении больных тяжёлой СКВ, хотя и не исключается их положительное действие на некоторые проявления болезни при сочетании с другими препаратами. Действительно, имеются данные о том, что обострения патологического процесса у больных СКВ, получающих аминохинолиновые препараты, протекают более мягко. Относительный риск развития тяжёлых обострений был в 6,1 раза выше у больных, не принимавших аминохинолиновые производные, чем у больных, леченных этими препаратами. Наконец, получены данные, свидетельствующие о том, что антималярийные препараты дают, хотя и умеренный, но статистически достоверный, стероидосберегающий эффект. Важным достоинством антималярийных препаратов, позволяющим рекомендовать включение их в комплексную терапию СКВ, является гиполипидемическое и антитромботическое действие, что особенно важно у больных с АФС и больных, в течение длительного времени леченных ГК. В ретроспективном исследовании установлено, что среди больных СКВ, в сыворотках которых были обнаружены антифосфолипидные антитела, частота тромбозов ниже у тех, которые получали хлорохин, чем у пациентов, никогда не леченных этим препаратом. Терапия хлорохином при СКВ приводила к статистически достоверному снижению уровня холестерина и ЛИП (липонуклеопротеинов) и концентрации глюкозы в сыворотках больных, независимо от приёма больными глюкокортикоидов. Побочные эффекты этих препаратов (ретинопатия, сыпь, миопатия, нейропатия) возникают редко. Поскольку с увеличением общей дозы возрастает риск ретинопатии, не реже 1 раза в год больных должен осматривать офтальмолог. Риск развития ретинопатии при длительном приеме, прежде всего делагила, значительно повышается, когда общая кумулятивная доза достигает 300 г. Левамизол. Имеются данные об определенной эффективности левамизола при СКВ. Иммунодепрессанты. Иногда все же наблюдаются случаи тяжёлого течения СКВ, при котором изложенная выше терапия оказывается недостаточной. Таким больным назначают иммунодепрессанты алкилирующего ряда (циклофосфамид) или антиметаболиты (азатиоприн). Показания к применению иммунодепрессантов при СКВ:

• высокая степень активности болезни с вовлечением в процесс многих органов и систем и в особенности почек при пролиферативном и мембранозном волчаночном нефрите (как при нефротическом, так и при нефритическом синдроме); почечный синдром занимает особое место в показаниях к иммунодепрессивной терапии; так, даже при отсутствии других клинических признаков активности СКВ поражение почек требует раннего, массивного и более длительного назначения иммунодепрессантов в связи с аутоиммунным генезом люпус-нефрита, выраженными сопутствующими нарушениями гуморального и клеточного иммунитета;
• применение циклофосфамида часто позволят контролировать клинические проявления, рефракторные к монотерапии высокими дозами глюкокортикоидов (тромбоцитопению, поражения ЦНС, легочные геморрагии, интерстициальный легочный фиброз, системный васкулит);
• недостаточная эффективность ГКС, когда необходимо уменьшить “подавляющую дозу” кортикостероидов в связи с выраженным побочным действием (быстрая значительная прибавка массы тела, артериальная гипертензия, стероидный диабет, выраженный остеопороз, спондилопатия и др.) или из-за индивидуальных особенностей больных (конституциональное ожирение, под­ростковый и климактерический периоды), когда необходимо уменьшить поддерживающую дозу, если она >15-20 мг, при кортикостероидной зависимости.

Основные препараты и схемы лечения иммунодепрессантами

• В настоящее время чаще применяют циклофосфамид и азатиоприн (имуран) в дозах 2-3 мг/кг (обычно от 100 до 200 мг в день). В последние годы при проведении пульс-терапии метипредом в систему добавляют однократно 1 г циклофосфана, а затем переводят боль­ного на приём внутрь азатиоприна. При этом пациенты получают од­новременно от 10 до 40 мг преднизолона в день (в случаях диффузного гломерулонефрита с нефротическим синдромом).
• Пульс-терапия циклофосфамидом (10-15 мг/кг в/в 1 раз в 4 нед) реже приводит к геморрагическому циститу, чем ежедневный прием препарата внутрь, но сопровождается выраженным угнетением кроветворения.
• Лечение циклофосфамидом (внутривенное болюсное введение в дозе 0,5-1г/м 2 ежемесячно в течение не менее шести месяцев, а затем каждые три месяца в течение двух лет) в сочетании с пероральным приемом ГК и пульс-терапией повышает выживаемость больных пролиферативным волчаночным нефритом в большей степени, чем монотерапия ГК (в том числе пульс-терапия), или лечение комбинацией глюкокортикоидов и азатиоприна.
• Азатиоприн (1-4 мг/кг/сут), метотрексат (15 мг/нед) показаны:

– для терапии менее тяжелых, но резистентных к глюкокортикоидам проявлений СКВ; – в качестве компонента поддерживающей терапии, позволяющей вести пациентов на более низких дозах глюкокортикоидов (“стероид-сберегающий” эффект).

• Длительное лечение азатиоприном используют:

– для поддержания индуцированной циклофосфамидом ремиссии волчаночного нефрита; – при резистентных к ГК формах аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении; – при поражении кожи и серозите. Наименее токсичен из этих препаратов – азатиоприн. Курс лечения иммунодепрессантами в стационаре – 2-2,5 месяца, затем дозу снижают до поддерживающей (50-100 мг в день) и лечение продолжают в амбулаторно-диспансерных условиях при регулярном наблюдении в течение многих месяцев (до 3 лет). Наблюдения пока­зали, что заметный эффект при применении иммунодепрессантов от­мечается с 3-4-й недели лечения, что обуславливает необходимость сочетания цитотоксических иммунодепрессантов с небольшими дозами кортикостероидов, особенно при остром полиартрите, экссудативном плеврите и перикардите, когда требуется быстрое противовоспалитель­ное действие. Сочетанная терапия позволяет достигнуть положительного эффекта при малых и средних дозах кортикостероидов. Лечение иммунодепрессантами неэффективно при нарушениях свертывания, некоторых психических расстройствах и на терминальной стадии волчаночного нефрита. Циклоспорин А Обнадеживающие результаты лечения СКВ были получены при использовании иммуносупрессанта нецитотоксического ряда – циклоспорина А, который назначают в дозе 2,5-3 мг/кг/сут внутрь в течение 6 мес. Однако его применение может быть ограничено при развитии артериальной гипертензии, обусловленной нефропатией. При назначении в ранний период циклоспорин А более эффективно подавляет практически все клинические и иммунологические проявле­ния болезни, чем при назначении в более поздний период. Результаты клинических исследований также свидетельствуют об уменьшении протеинурии у больных волчаночным нефритом на фоне лечения циклоспорином А. Препарат эффективен при тромбоцитопении. Кроме того, с очень хорошим клиническим эффектом наблю­далось снижение уровня антител к ДНК. Побочных эффектов, требующих отмены циклоспорина А, не отмечено. Выявлен стероидосберегающий эффект препарата. Кроме того, несомненными положительными сторонами включения ЦсА в схему лечения СКВ следует считать меньшую частоту развития сопутствующей инфекции и возможность назначения при беременности. Эффективность иммунодепрессантов при СКВ Иммунодепрессивные средства эффективны при СКВ в 40-80% случаев, в зависимости от варианта течения болезни и сроков на­чала лечения. Твёрдо установлено, что при остром течении СКВ иммунодепрессанты следует назначать как можно раньше, не ожидая эффекта от проведённой ранее массивной кортикостероидной терапии, особенно в случаях лечения подростков и женщин в период климакса, у которых “подавляющая” массивная терапия кортикостероидами даёт наиболее тяжёлые осложнения: спондилопатии с переломами позвон­ков, асептические некрозы головок бедренных костей. На 3-4-й неделе лечения иммунодепрессантами улучшается общее состояние больного, стихают явления артрита, плеврита, перикардита, карди­та и пневмонита; несколько позже (на 5-6-й неделе снижаются СОЭ и другие показатели воспалительной активности, протеинурия; улу­чшается мочевой осадок, нормализуется уровень сывороточного комп­лемента и третьего его компонента (С 3). Медленно, и только у 50% больных уменьшается титр антител к ДНК и исчезают LE-клетки. Лабораторные критерии эффективности терапии отработаны ещё недостаточно чётко. Стойкое улучшение (снижение активности болезни не ме­нее, чем на одну ступень, стабилизация люпус-нефрита, нормализация показателей воспалительной активности, отчётливое снижение титров антител к ДНК и исчезновение LЕ-клеток наблюдается лишь после 4-6 месяцев терапии, а предотвратить обострение болезни удаётся только после многомесячного курса лечения поддерживающими дозами. Поэтому диспансерное лечение больных и наблюдение за ними при СКВ обязательно. Чёткий критерий эффективности иммунодепрессивной терапии – исчезновение кортикостероидорезистентности: возможность уменьше­ния дозы кортикостероидов до минимальной, позволяющей поддержи­вать противовоспалительный эффект, или возможность полной отмены препаратов. Побочные эффекты иммунодепрессантов включают:

• угнетение кроветворения,
• частые оппортунистические инфекции (например, вызванные вирусом varicella-zoster),
• необратимую яичниковую недостаточность,
• гепатотоксическое действие (азатиоприн),
• геморрагический цистит (циклофосфамид),
• алопецию и канцерогенное действие.

При гематологических осложнениях одновременно с отменой цитостатических препаратов следует увеличить дозу кортикостероидов до 50-60 мг в сутки, а иногда и более, до восстановления исходных показателей крови. При инфекционных осложнениях проводят активную антибиотикотерапию. Другие осложнения проходят при уменьшении дозы иммунодепрессанта и назначении симптоматической терапии (даже после тотальной алопеции волосы отрастают вновь). М икофенолата мофетил У больных с рефрактерным к циклофосфамиду волчаночным нефритом лечение микофенолатом приводит к снижению или стабилизации сывороточного креатинина и протеинурии, уменьшению активности СКВ и дозы ГК. Суточная доза – 1,5-2 г. Вспомогательные лекарственные препараты Назначают при некоторых специфических проявлениях волчанки. Фенитоин и фено­барбитал позволяют предотвращать судороги и припадки, психо­тропные вещества в сочетании с гормонами применяют при острых и хронических психозах. Новые подходы к лечению СКВ Исследуются новые подходы к лечению СКВ, в том числе плазмаферез в сочетании с циклофосфамидом в/в и глюкокортикоидами, использо­вание циклоспорина, нормального иммуноглобулина для в/в введения, дегидроэпиандростерона, тотального облучения лимфоузлов, антилимфоцитарного и антитимоцитарного иммуноглобулинов, а также веществ, нарушающих внутриклеточную передачу сигнала в активированных Т-лимфоцитах и подавляющих продукцию цитокинов, участвующих в развитии воспаления и активирующих В-лимфоциты. Методы афереза. Под термином “аферез” понимают разделение крови на составные части с последующим удалением одной из них или более. Извлечение плазмы с помощью афереза получило название “плазмаферез” (или плазмозамещение). Основными вариантами афереза, которые наряду с плазмаферезом используются в ревматологии, являются лимфоцитаферез (извлечение лимфоцитов), каскадная фильтрация плазмы (использование 2 фильтров или более для последовательного или дифференциального удаления плазмы), иммуносорбция (перфузия плазмы с антителами через твердую фазу, содержащую носитель, связывающий соответствующие антитела).

Плазмаферез

Механизмы действия плазмафереза связывают с улучшением функциональной активности ретикулоэндотелиальной системы, удалением аутоантител, ЦИК и воспалительных медиаторов из кровяного русла. Важным фактором экстракорпоральных методов очистки крови является повышение чувствительности организма к лекарственным препаратам и в первую очередь ГКС. У некоторых больных, резистентных к цитотоксическим препаратам, использование плазмафереза в некоторых случаях дает очевидный клинический эффект (от 3 до 5 процедур плазмафереза при однократном удалении 800-1000 мг плазмы). Полагают, что проведение сеансов плазмафереза при СКВ наиболее оправдано у больных с криоглобулинемией, повышением вязкости крови, тромботической тромбоцитопенической пурпурой, тяжёлым васкулитом с резистентными к глюкокортикоидам и цитостатикам формами пролиферативного нефрита, а также аутоиммунной гемолитической анемией, антифосфолипидным синдромом геморрагическим волчаночным пневмонитом

Гемосорбция

Гемосорбция – экстракорпоральный метод очищения крови путём пропускания её через колонку с гранулами активированного угля. Метод обладает иммунокорригирующим действием, а также повышает чувствительность клеток и тканей к действию глюкокортикоидов. Показания к гемосорбции при СКВ:

• сохраняющаяся активность СКВ, несмотря на большие дозы глюкокортикоидов и цитостатиков;
• активный люпус-нефрит;
• упорный суставной синдром;
• васкулиты кожи с изъязвлениями;
• невозможность увеличения дозы глюкокортикоидов из-за развившихся осложнений.

Рекомендуется проводить гемосорбцию на ранней стадии болезни для более активного воздействия на иммунопатологическую реактивность. На курс лечения рекомендуется от 3 до 5 процедур, проводимых еженедельно. Плазмаферез и гемосорбция проводится на фоне приёма глюкокортикоидов и цитостатиков. Пульс-синхронизация Эффективность пульс-синхронизации, заключающейся в индукции обострения заболевания путем прерывания лечения (синдром “рикошета”) с последующим проведением трех сеансов интенсивного плазмафереза в сочетании с пульс-терапией циклофосфамидом и ГК, требует дальнейшего уточнения. При развитии ХПН, показаны программный гемодиализ и трансплантация почки. Внутривенный иммуноглобулин Имеются сообщения об использовании внутривенного иммуногло­булина в лечении СКВ. Была отмечена положительная динамика, проявляющаяся в увеличении уровня гемоглобина, комплемента, числа тромбоцитов и снижении СОЭ, ЦИК, антинуклеарного фактора и уровня антител к ДНК. Происходит уменьшение протеинурии и увеличение клиренса креатинина при волчаночном нефрите. Побочные эффекты обычно отсутствуют. Таким образом, по данным многих авторов, лечение иммуноглобулином позволяет контролировать активность болезни и снизить дозу ГК (иногда даже на 50%). Имеются многочисленные наблюдения, свидетельствующие об эффективности иммуноглобулина в отношении купирования отдельных про­явлений заболевания, включая тромбоцитопению, антифосфолипидный синдром, цереброваскулит, проявляющийся психозом, васкулитную нейропатию, рефрактерное поражение кожи, плеврит, кардит, васкулит, лихорадку, артрит. В настоящее время единственным абсолютным показанием для назначения внутривенного иммуноглобулина при СКВ является тяжелая резистентная тромбоцитопения, особенно при наличии риска кровотечений. Антикоагулянты и антиагреганты Эти препараты применяют в комплексной терапии СКВ при наличии поражения почек, ДВС-синдрома, при нарушениях микроциркуляции. Из антикоагулянтов рекомендуется гепарин – 10000-20000 ЕД в сутки (4 инъекции п/к) в течение нескольких месяцев. В качестве антиагрегантов используют курантил в суточной дозе 150-200 мг, трентал – 400-600 мг в течение нескольких месяцев. Для профилактики тромбозов артерий и вен при антифосфолипидном синдроме с успехом применяют варфарин длительным курсом в относительно высоких дозах (МНО должно составлять 2,5-3,0), эффективность аспирина и гепарина для профилактики тромбозов артерий не установлена.

Блокаторы кальциевых каналов и другие вазодилататоры

Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) используют в лечении синдрома Рейно. При развитии тяжелой ишемии тканей показаны вазодилататоры с антитромботическим потенциалом (внутривенно простациклин). Фотаферез Иногда для лечения СКВ используют экстракорпоральную фотохимиотерапию (фотаферез). У некоторых больных СКВ отмечен существенный эффект, проявляющийся в снижении общей активности болезни и особенно уменьшении кожных проявлений заболевания и артрита. У большинства больных удалось снизить дозу ГК и цитостатиков. Побочные эффекты при данном виде лечения практически отсутствуют. У некоторых больных отмечалась длительная клиническая ремиссия в течение 30 месяцев. Применение УФО Фотосенсибилизация – хорошо известное осложнение СКВ. Прямое повреждающее воздействие солнечного света на кожу, особенно очевидное при подострой кожной красной волчанке, может быть причиной обострения кожного процесса при дискоидной волчанке или усиливать поражение кожи при СКВ. Кроме того, ультрафиолетовое облучение потенциально способно вызывать обострение не только кожного синдрома, но и системного иммунопатологического процесса при СКВ. Однако недавно появились сообщения о благоприятном эффекте УФО с определённой длиной волны при СКВ. Это приводит к достоверному снижению некоторых параметров активности СКВ, включая слабость, боли в суставах, скованность, лихорадку. Обращает на себя внимание эффективность УФО в отношении кожных проявлений, в том числе подострой кожной красной волчанки.

Витаминотерапия

В комплексную терапию больных СКВ включают витамины С и группы В курсами длительностью 2-3 месяца особенно в периоды выраженной витаминной недостаточности (зима, весна), а также во время обострения болезни при необходимости увеличения доз гормонов. Однако витаминотерапию необходимо назначать с осторожностью из-за возможности аллергических реакций.

ЛФК и массаж

В связи с тем, что у ряда больных в течение длительного времени отмечаются боли в суставах и ограничение движений (глав­ным образом вследствие подвывихов), при стихании активных висцеритов можно применять ЛФК и массаж под контролем общего состоя­ния и состояния внутренних органов. Физиотерапевтическое и ку­рортное лечение не рекомендуется. Часто начало болезни или её обострения провоцируются УФ – облучением суставов, применением радоновых ванн, инсоляции. Рентгеновское облучение Имеются отдельные сообщения о потенциальной эффективности рентгеновского облучения при СКВ. Интересно, что при СКВ рентгеновское облучение, как правило, вызывает снижение титров антител к ДНК и АНФ (антинуклеарному фактору). Использование моноклональных антител . Конкретные подходы к иммунотерапии связаны с использованием моноклональных антител к широкому спектру мембранных антигенов мононуклеарных клеток и эндотелия, антител к цитокинам, естественных лигандов цитокиновых рецепторов и растворимых антагонистов цитокинов или химических веществ, обладающих иммуномодулирущей активностью. Предполага­ется, что введение антител может не только вызывать элиминацию соответствующих клеток-мишеней, но и вести к изменению их функци­ональной активности. Выявлена, например, возможность лечения моноклональными антителами к СД 4 больных СКВ. Побочные эффекты наблюдаются у большинства больных, но они обычно мяг­кие и не приводят к прерыванию лечения. Имеются не­многочисленные данные об эффективности у экспериментальных моделей люпуса рекомбинантной ДНК-азы, ДНК расщепляющего фермента. Иммуномодуляторы Другим направлением терапии СКВ в последние годы становится использование некоторых иммуномодуляторов, таких как талидомид, биндарит, нуклеозидные аналоги (флударабин 25-30 мг/м 2 /сут в/в в течение 30 мин, мизорибин, лефлюномид). В настоящее время накоплен некоторый опыт и по применению этих препаратов у больных СКВ. Клинические испытания талидомида в основном проводились у больных с тяже­лым поражением кожи, резистентным к антималярийным препаратам и ГКС. У подавляющего большинства больных удавалось добиться хорошего эффекта и снижения дозы ГКС, при этом отмена препарата не приводила к обострению симптоматики. Главным ограничением при использовании талидомида явля­ется его тератогенность. Кроме того, описано развитие необратимой перифе­рической нейропатии, зависящей от дозы и длительности лечения. Линомид является новым иммуномодулирующим препаратом. Он обладает способностью усиливать активность естественных киллерных клеток (ЕК~клеток), моноцитов (макрофагов и Т-лимфоцитов), подавляет активность аутоиммунного процесса. Результаты свидетель­ствуют о возможности использования линомида при СКВ. Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) Самым агрессивным методом лечения СКВ в настоящее время следует признать аутологичную трансплантацию стволовых клеток. К 2000 году накоплен опыт использования АТСК немногим более 30 больных СКВ. Предварительные позитивные результаты, несомненно, нуждаются в дальнейшем подтверждении. Необходимо длительное наблюдение за больными, имея в виду возможность индукции на фоне лечения развития злокачественных опухолей. Несмотря на создавшееся впечатление об эффективности данного вида тера­пии в случаях рефрактерного и тяжелого течения СКВ, вследствие сопровож­дающей его высокой летальности АТСК можно рекомендовать только в наибо­лее тяжелых, безнадежных случаях. Витамин Е ( a -токоферол) Токоферол обладает антиоксидантной активностью. Применяют для лечения поражения кожи при дискоидной и системной красной волчанке. Препарат более активен при недавно развившемся поверхностном поражении кожи и при использовании его в больших дозах (800-2000 МЕ/день). Витамин Е даёт положительный изотропный эффект, с особой осторожностью его следует применять у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Профилактика СКВ

I . В основном – вторичная . 1. Вторичная профилактика СКВ, направленная на предупреждение обострений и дальнейшего прогрессирования заболевания, включает, прежде всего, своевременную комплексную длительную терапию заболевания, которая проводится под динамическим контролем. Больной должен регулярно проходить диспансерные обследования, обращаться в врачу немедленно при изменении самочувствия, строго придерживаться назначенной схемы приёма медикаментов, диеты, соблюдать режим дня. 2. Общие рекомендации:

• исключить психоэмоциональную нагрузку;
• уменьшить пребывание на солнце, использовать солнцезащитные кремы;
• активно лечить (и по возможности не допускать) развитие инфекции, в том числе с помощью вакцинирования;
• потреблять пищу с низким содержанием жира и высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, кальция и витамина D;
• соблюдать эффективную контрацепцию в период обострения болезни и при лечении цитотоксическими ЛС (не следует принимать оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, поскольку возможно обострение СКВ);
• при отсутствии тяжелых, угрожающих жизни осложнений назначать наименее токсичные ЛС в эффективных дозах;
• при вовлечении в патологический процесс жизненно важных органов и высоком риске необратимости поражений незамедлительно назначать агрессивную терапию, включающую фармакологические и нефармакологические методы лечения;
• избегать оперативных вмешательств, не вводить вакцины и сыворотки;
• при стойкой ремиссии глюкокортикоиды могут быть отменены, но больные в течение 3 лет должны находиться под динамическим наблюдением и в весенне-осенний период получать противорецидивное лечение одним из аминохинолиновых средств, антигистаминными препаратами, витаминами.

II . Первичная профилактика Первичную профилактику заболевания, направленную на предупреждение развития СКВ, проводят в группе “угрожаемых”, к числу которых в первую очередь относят родственников заболевших при выявлении у них стойкой лейкопении, повышения СОЭ, антител к ДНК, гипергаммаглобулинемии. Им рекомендуют те же ограничения для предотвращения генерализации процесса. Прогноз 1. Прогноз в настоящее время значительно благоприятнее, чем в достероидную эру. Улучшилась диагностика мягких форм волчанки, а адекватная терапия позволяет снизить летальность. 2. В начале заболевания смертность больных СКВ связана с тяжелым поражением внутренних органов (почек и ЦНС) и интеркуррентной инфекцией, а на поздних стадиях болезни часто обусловлена атеросклеротическим поражением сосудов. 3. Лечение цитостатиками практически не влияет на выживаемость больных волчаночным нефритом. Это можно объяснить тем, что гемодиализ и трансплантация почек позволяют продлить жизнь большинству больных с почечной недостаточностью 4. У больных с СКВ наличие нефрита, эпилептических припадков и тромбоцитопении в значительной степени повышает риск смерти, а лейкопения уменьшает его. Влияние этих факторов на исход заболе­вания не зависит от социально- демографического статуса больных. 5. Лейкопения, один из классических критериев диагноза СКВ, по данным авторов, снижает риск летального исхода на 50%, не­смотря на то, что снижение числа лейкоцитов в периферической крови обычно сопутствует высокой активности болезни. Лейкопения может рассматриваться как защитный фактор у пациентов белой расы, что указывает на иммуногенетическую основу этого феномена. 6. Не обнаружено какой-нибудь существенной разницы во влия­нии на прогноз СКВ пола, возраста и уровня жизни пациентов. Од­нако во многих предыдущих исследованиях выявлено существенное прогностическое влияние развития болезни в подростковом и пожилом возрасте. 7. Кроме того, к факторам, ассоциирующимся с небла­гоприятным прогнозом, относятся:

• артериальная гипертензия,
• антифосфолипидный синдром,
• высокая активность заболевания,
• высокие значения индекса поврежде­ния,
• присоединение инфекции,
• осложнения лекарственной терапии.

8. У пациентов белой расы несколько выше риск смерти от СКВ, а у чёрных выше риск развития инфекционных осложнений. 9. Проведённый многофакторный анализ, выявивший негативное влияние на жизненный прогноз волчаночного нефрита, тромбоцитопении и эпилептического синдрома при цереброваскулите, является важной предпосылкой для своевременного назначения интенсивной терапии высокими дозами кортикостероидов (пульс-терапия), циклофосфаном, плазмаферезом. 10. Летальность выше в социально-эконо­мических слоях общества с невысоким образовательным уровнем – черта, характерная для большинства хронических заболеваний. 11. Осложнения стероидной терапии могут быть инвалидизирущими (асептический некроз головки бедренной кости, остеопорозные переломы позвонков) и смертельными (ранний коронаросклероз), почечная недостаточность, тромбоэмболия. 12. Если в заключении обратимся к статистическим данным, то в настоящее время двухлетняя выживаемость при СКВ составляет 90-95%, пятилетняя 82-90%, десятилетняя – 71-80% и двадцатилетняя – 63-75%.

Системная красная волчанка (СКВ)-одно из наиболее распространенных хронических аутоиммунных системных (не-органоспецифических) заболеваний, которое характеризуется диффузным поражением соединительной ткани и сосудов; относится к группе так называемых больших коллагенозов.

Частота СКВ в разных странах варьирует; например, в Северной Америке и Европе она в среднем составляет 40 случаев на 100 000 населения. Однако установлено, что чернокожее население Америки и население Испании поражается чаще и заболевание у них протекает тяжелее.

Женщины болеют СКВ гораздо чаще (9:1); до 80% женщин страдают СКВ в детородном периоде. У детей и лиц пожилого возраста частота возникновения СКВ составляет приблизительно 1 случай на 100000 населения с соотношением женщины: мужчины – 3:1.

Довольно часто у больных СКВ кроме признаков этого заболевания имеются также признаки другой патологии соединительной ткани – ревматоидного артрита и склеродермии.

Иммунопатогенез. Развитие СКВ сопряжено с воздействием генетических факторов и факторов окружающей среды, которые приводят к развитию нарушений иммунной регуляции, модификации аутоантигенов, срыву толерантности и развитию аутоиммунного ответа.

Роль генетических факторов подтверждается следующими данными:

• Доказано, что СКВ развивается у 30% монозиготных близнецов и только у 5% дизиготных;
• Установлена ассоциация между предрасположенностью к СКВ и генами HLA DR2/DR3,Gm-аллотипом и особенностями строения альфа-цепи Т-клеточного антигенраспознающего рецептора;
• Существуют специальные инбредные линии мышей, у которых СКВ-подобное заболевание развивается спонтанно;
• Выявлено, что предрасположенность к заболеванию СКВ кодируется более, чем 6 генами, расположенными на различных хромосомах.

Роль факторов окружающей среды подтверждается следующими данными:

• У 30% больных отмечается фоточувствительность кожи, которая проявляется развитием сыпи после пребывания на солнце;
• Установлено, что под влиянием гидралазина, прокаинамида, фенитоина, гидантои-на, изониазида, хлорпромазина, D-пеницилл амина и др. развивается лекарственно-индуцированный СКВ-синдром;
• Хорошо известны случаи индукции СКВ после перенесенных инфекций.

Роль гормональных факторов подтверждается более высокой частотой встречаемости СКВ у женщин по сравнению с мужчинами (соотношение 9:1).

Роль аутоантител, иммунных комплексов и дефицита комплемента подтверждается следующими данными:

• Увеличением концентрации IgG в сыворотке крови больных;
• Наличием аутоантител к аутологичным и чужеродным антигенам;
• Выявлением циркулирующих иммунных комплексов у 80% больных;
• Снижением концентрации С2, С4 и СЗ в сыворотке крови больных;
• Снижением количества рецепторов к комплементу (CR1) на эритроцитах;
• Отложением IgG, М, СЗ и С4 в капиллярах почечных клубочков и кожи.

Нарушения Т- и В-лимфоцитов у больных СКВ Т-лимфоциты:

• Лимфопения, развивающаяся под влиянием антилимфоцитарных антител, в том числе, анти-Т-антител;
• Снижение количества и функции супрессорных клеток;
• Снижение количества “наивных” Т-лимфоцитов (CD4V8 CD45RA+);
• Снижение количества Т-клеток памяти (CD4\8 CD29. CD45RO+);
• Увеличение количества активированных Т-клеток (CD4+DR+).

В-лимфоциты:

• Поликлональная активация В-лимфоцитов;
• Увеличение чувствительности к стимулирующим цитокиновым сигналам;
• Нарушение цитокинового профиля у больных СКВ включает снижение способности моноцитов продуцировать ИЛ-1, а также снижение способности Т-лимфоцитов отвечать на ИЛ-2.

При активации заболевания обнаружено также повышение уровня цитокинов, контролирующих дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию гуморальных антител: ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5. Одним из чувствительных показателей, свидетельствующих об активации СКВ, является повышение в сыворотке крови количества растворимых рецепторов к ИЛ-2.

Иммунные комплексы. У больных с активной стадией СКВ доказано повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, которые, откладываясь в сосудах, вызывают воспаление тканей.

В физиологических условиях антитела, которые продуцируются в ответ на микробную инфекцию, формируют циркулирующие иммунные комплексы. Последние после связывания с сывороточным комплементом фиксируются на эритроцитах за счет наличия на мембране эритроцитов рецептора к СЗb. В дальнейшем иммунные комплексы попадают в печень и селезенку, где выводятся из крови.

При СКВ за счет различных нарушений создаются условия для персистенции циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в высоких титрах. Это приводит к тому, что иммунные комплексы откладываются в нелимфоидных тканях, например, в клубочках почки или в сосудах кожи. Их отложение в тканях приводит к активации комплемента, хемотаксису полиморфонуклеарных лейкоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, что обусловливает повреждение сосудов и развитие васкулита.

Таким образом, основные клинические проявления СКВ объясняются следующими иммунными механизмами:

• Наличие ЦИК, в состав которых входят антиядерные антитела; последние, откладываясь в микроциркуляторном русле, приводят к развитию васкулопатий и, как следствие, к повреждению тканей.
• Наличие аутоантител к клеткам крови приводит к лейко-, лимфо-, тромбопении и анемии.
• Наличие антифосфолипидных антител приводит к развитию так называемого антифос-фолипидного синдрома.

Клиника. Наиболее частыми ранними проявлениями СКВ являются полиартрит и дерматит. Следует учитывать, что; 1) в принципе любой из симптомов СКВ может быть первым проявлением заболевания; 2) может пройти много месяцев или даже лет, прежде чем будет установлен окончательный диагноз СКВ. Кроме упомянутых полиартрита и дерматита, к ранним симптомам СКВ, на которые следует обращать внимание, относят хроническую усталость, различные расстройства сознания, аффекты, включая тревогу и депрессии, перикардит, тромбоцитопению, анемию, лейко- и лимфопению. В последующем появляются признаки поражения почек и центральной нервной системы.

Диагноз. Критерии диагностики СКВ и других болезней соединительной ткани, разработаны Американской ревматологической ассоциацией и включают 11 пунктов. Для их лучшего запоминания F. Graziano и R. Lemanske (1989) предлагают использовать мнемонический прием, выделив первые буквы каждого пункта таким образом, что образовалось новое словосочетание – SOAP BRAIN MD (SOAP-мыло; BRAIN-мозг; MD – medical doctor):

• S – серозиты, плевральные или перикардиальные;
• 0–оральные (или назофарингеальные) изъязвления слизистой оболочки, которые можно выявить при обследовании;
• А–артриты, неэрозивные, с вовлечением двух и более суставов, с наличием болезненности, припухлости и выпотом;
• Р–фоточувствительность (photosensitivity), приводящая к появлению сыпи после пребывания на солнце;
• В–кровь (blood): гемолитическая анемия, лейкопения (< 400 в 1 мл), лимфопения (< 1500 мм3), тромбоцитопения (< 100 000 в 1 мл);
• R – почки (renal): протеинурия (>0,5 г/день) или цилиндрурия;
• А – антитела антиядерные;
• I – иммунные тесты: анти-dsДНК-антитела, анти-Sm-антитела, ложноположительная реакция на сифилис, LE-клетки;
• N – неврологические нарушения: судорожные припадки или психозы, не связанные с приемом лекарственных средств или с такими метаболическими нарушениями как уремия, электролитный баланс или кетоацидоз;
• М – сыпь (malar) с фиксированной эритемой в виде бабочки в носогубной области;
• D – дискоидная сыпь с появлением эритематозных пятен.

Диагноз считается подтвержденным при наличии 4 из 11 критериев.

Лабораторная диагностика. Ниже приведены лабораторные признаки, которые могут помочь в диагностике СКВ, и указана в процентах частота их выявления у нелеченных больных.

Лабораторные признаки СКВ

Антитела к dsДНК > 80% (ds – двуспиральная) Антиядерные антитела (высокие титры; IgG)- 95% Повышение уровня IgG в сыворотке крови – 65% Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента – 60% Антитромбоцитарные антитела – 60% Криоглобулинемия – 60%

Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам:

Антитела к фосфолипидам – 30-40%

ревматоидный фактор (низкие титры) – 30%

Биопсия кожи, выявляющая наличие отложений IgG, СЗ и С4- 75%

Увеличение СОЭ – 60%

Лейкопения- 45%

Волчаночный антикоагулянт – 10-20%

Ложноположительная реакция Вассермана- 10%

Повышение уровня С-реактивного белка, нормального до присоединения инфекции (информативный тест для выявления присоединившейся инфекции)

Протеинурия – 30%

По мнению Н. Chapel, M. Haeney (1995), определение LE-клеток является неспецифическим, очень нечувствительным и устаревшим методом.

При лабораторном обследовании больного обнаруживаются различные гематологические, серологические и биохимические нарушения, которые являются непосредственным следствием заболевания, обусловлены его осложнениями или вторичны и связаны с лечением.

Многие тесты (например, уровень иммуноглобулинов, уровень компонентов комплемента, наличие аутоантител) сами по себе не дают права устанавливать диагноз и должны интерпретироваться в контексте индивидуальной клинической картины.

Одним из характерных иммунологических лабораторных признаков СКВ является наличие в циркулирующей крови аутоантител, направленных к различным компонентам клетки: ядерным, мембранным структурам, сывороточным белкам. Доказано, что эти аутоантитела во многом определяют клинические особенности манифестирования СКВ. Их участие в патогенезе СКВ может быть связано либо с прямым повреждающим действием на клетку, либо с индукцией иммунной дисрегуляции, которая уже, в свою очередь, приводит к развитию заболевания.

Антиядерные (или антинуклеарные) аутоантитела реагируют с ядерными антигенами и обнаруживаются более чем у 95% больны х. Лу чше всего они выявляются с помощью метода не прямой иммуно-флюоресценции. В качестве субстратов используются различные клетки, например перевиваемой клеточной линии НЕр2 и др. При определении антиядерных аутоантител этим методом самым ответственным моментом является установление характера флуоресцентного свечения. Различают три основных вида свечения: гомогенное, кольцевидное (в виде ободка) и гранулярное (крапчатое).

Гомогенное свечение вызывают аутоантитела к dsДHK, гистонам и дезоксирибонуклеопротеинам. Гранулярное свечение вызывают аутоантитела, направленные к экстрагируемым ядерным антигенам- Sm, UT-RNP, Scl 70 (ДНК топоизомеразы 1), SS-A/Ro, SS-B/La и др. Кольцевидное свечение обнаруживается у небольшого количества больных с СКВ, осложненной гепатитом, цитопенией, васкулитом. Хотя метод непрямой иммуно-флюоресценции является очень чувствительным, однако его специфичность невелика, поэтому он используется в основном как скрининговый.

Аутоантитела к ДНК встречаются чаще всего у больных с СКВ. Различают аутоантитела к нативной (двуспиральной – ds) ДНК и од-носпиральной (ss) ДНК. Для их выявления в настоящее время используются следующие методы: радиоиммунологический, ELISE и имму-нофлюоресцентный. аутоантитела к ss-ДНК обнаруживаются при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, поэтому их выявление имеет небольшую диагностическую ценность. Напротив, высокие титры аутоантител к ds-ДНК весьма специфичны (98%) для СКВ и часто отражают активность заболевания. Однако они обнаруживаются только у 60% больных с СКВ. аутоантителам к ds-ДНК принадлежит патогенная роль в развитии СКВ, а их наличие часто ассоциируется с ранним вовлечением почек в патологический процесс. Их определение весьма целесообразно для мониторинга за активностью заболевания и эффективностью терапии.

Аутоантитела к негистоновым структурам.

1. аутоантитела к Sm (Smith) антигену и рибону-клеопротеиновым антигенам. Термин “экстрагируемые ядерные антигены” (ENA) включает два антигена – Sm и ядерный рибонуклеопротеин (nRNP). Эти антигены состоят из пяти различных уридилат – обогащенных рибонуклеопротеинов, которые связаны с белками. Они формируют функциональную единицу – сплайсеосому, которая участвует в посттрансляционном изменении мДНК. У больных с СКВ к этим функциональным единицам развиваются специфические аутоанти-тела. аутоантитела к U1-RNP получили название антиUIRNP аутоантитела; антитела к комплексу UI-U5RNP названы анти-Sm аутоантитела. Для выявления этой гетерогенной группы аутоантител используют метод иммунодиффузии (Оухтерлони), количественную иммунофлюоресценцию и иммунопреципитацию. аутоантитела к UI-RNP и Sm обнаруживаются у 40-50% и 10-30% больных СКВ соответственно. Ayто-Sm-антитела очень специфичны для СКВ. аутоантитела к UI-RNP обнаруживаются у больных с СКВ, у которых одновременно выявляется синдром Рейно и миозит либо склеродермия и полимиозит. Как правило, у больных с анти-UI-RNP аутоантителами не выявляют анти-ds-ДНК антитела, основное заболевание протекает нетяжело, поражение почек выявляется нечасто.

2. Аутоантитела к SS-A/Ro и SS-B/La антигенам. Другая часть малых ядерных рибонуклеопротеинов (SSA/Ro и SSB/La) связаны с РНК полимеразой III в период транскрипции мРНК. SSA/Ro антиген – белок (молекулярная масса 6,0-5,2 104 KD), ассоциирующийся с одним из пяти цитоплазматических нуклеопротеинов; SSB/La антиген (молекулярная масса 4.8-104 KD) первоначально был обнаружен в цитоплазме у больных СКВ с синдромом Шегрена. Экспрессия этих антигенов варьирует в зависимости от стадии клеточного цикла, а их локализация может быть обнаружена в цитоплазме или ядре. Продукция ау-тоантител к SSA/Ro и SSB/La антигенам ассоциируется с наличием у больного определенных антигенов в локусе HLA-DQ. Анти-SS-A/Ro и анти-SS-B/La антитела обнаруживаются у 25-40% и 10% больных СКВ соответственно. Анти-SS-A/Ro антитела могут встречаться без анти-SS-B/La, в то время как анти-SS-B/La встречаются только вместе с анти-SS-A\Ro антителами. У больных с анти-SS-A\Ro антителами чаще всего имеются фоточувствительность, выраженные симптомы синдрома Ше-грена, ревматоидный фактор и гипергаммаглобулинемия. Анти-SS-A/Ro антитела выявляются также у здоровых (3%) и у родственников больных с аутоиммунными заболеваниями.

Вопрос о титрах, в которых выявляются антинуклеарные антитела, очень сложен с точки зрения диагностической ценности. Известно, что в разных лабораториях очень варьируют разведения нормальных сывороток (т. е., собственно титры), при которых антинуклеарные антитела продолжают определяться. Поэтому нужно придерживаться следующего правила: если титры антител в сыворотке крови больных менее, чем в 2 раза превышают титры антител в сыворотке крови здоровых лиц (в контроле), такие результаты следует считать сомнительными. Например, если в сыворотке здоровых лиц титр антител 1:16, то результаты исследования сыворотки больных с титрами антител 1:32 и даже 1:64 следует считать сомнительными. Чем выше титр антител, тем более высокая информативность их определения для постановки диагноза. Следует учитывать, что приблизительно у 2% здорового населения эти антитела могут выявляться в низких титрах.

Диагноз СКВ легко устанавливается, если больной имеет 3 или 4 типичных симптома, таких как характерная сыпь, тромбоцитопения, серозит или нефрит, антинуклеарные антитела. Однако, к сожалению, на практике чаще всего приходится иметь дело с такими жалобами, как артралгия или неспецифические проявления артрита, нечетко выраженные симптомы со стороны центральной нервной системы, в анамнезе – кожная сыпь или феномен Рейно и слабоположительный тест на антинуклеарные антитела. В таких случаях диагноз может быть предварительным и такой больной должен находиться под наблюдением врача.

Одним из дополнительных иммуногенетических признаков, в некоторых случаях позволяющих верифицировать диагноз, является определение HLA-фенотипа больного. Установлено, что продукция тех или иных антител у больных СКВ ассоциируется с определенными HLA-антигенами.Лекарственно-индуцированная СКВ. Описано достаточно большое количество случаев, когда в результате приема того или иного лекарственного средства у больных развивались расстройства, напоминающие СКВ. Одним из таких классических лекарственных средств является прокаинамид. Характерные клинические особенности такого СКВ-синдрома состоят в сравнительно умеренной выраженности симптомов, включающих артралгию, макуло-папулезную сыпь, серозит, лихорадку, анемию и лейкопению. аутоантитела при этой форме СКВ имеют определенные особенности: 1) антинуклеарные антитела, если они выявляются, то дают гомогенное свечение при иммунофлюоресцентном исследовании; 2) как правило, выявляются антигистоно-вые антитела; 3) антитела к нативной ДНК при лекарственно-индуцированной СКВ никогда не выявляются.

После отмены подозрительного препарата симптоматика исчезает через 4-6 недель, однако аутоантитела продолжают выявляться еще 6-12 месяцев.

Следует упомянуть об антифосфолипидных антителах, которые обнаруживаются приблизительно у 30% больных с СКВ. Они являются причиной различного рода тромбоэмболиче-ских осложнений, таких как инсульт, тромбоз полой (портальной) вены, тромбофлебит, эмболия легочной артерии на разном уровне и др. Наличие у больных СКВ антифосфолипидных антител во многом определяет исход заболевания. Вместе с тем, риск тромбоэмболических осложнений не у всех больных с такими антителами одинаков. Риск выше в тех случаях, когда одновременно с антифосфолипидньми антителами выявляются функциональные нарушения в системе свертывания крови. Наличие у больных СКВ антифосфолипидных антител может быть причиной положительной реакции Вассермана. Отсюда следует, что если без видимой причины выявляется положительная реакция Вассермана, то следует заподозрить наличие антифосфолипидных антител как ранний признак СКВ.

Наличие антифосфолипидных антител у женщин (в том числе и без СКВ) может быть причиной возникновения привычных выкидышей, поэтому в том случае, если в анамнезе у женщины повторяются выкидыши во втором триместре беременности, следует сделать анализ на антифосфолипидные антитела (несколько подробнее об этом см. раздел “Иммунология репродукции”).

У больных СКВ очень высок риск развития инфекционных осложнений, которые довольно часто являются причиной смерти. Чаще всего это наблюдается у больных с поражением почек и цент ра льной нервной системы, которым при ходится на значать высокие дозы гликокортикоидов и цитостатиков; при этом инфекционные осложнения вызываются оппортунистической инфекцией. Однако и у более сохранных больных СКВ склонность к инфекциям (например, системные поражения, вызванные нейсерией, сальмонеллой, грамположительными кокками) повышена. Причина этого – антителоиндуцированная лейкопения и дисфункция гранулоцитов, снижение уровня комплемента, так называемая функциональная аспления и др.

Лечение. К сожалению, стандартного лечения, которое подошло бы любому больному СКВ, не существует. В каждом отдельном случае, с учетом индивидуальной клинической картины, степени тяжести заболевания и лабораторных показателей определяется та или иная тактика лечения. Из общих рекомендаций можно отметить следующие:

• Включение в диету ненасыщенных жирных кислот;
• Запрет курения;
• Регулярная программа физических упражнений;
• Поддержание идеальной массы тела;
• Использование фотопротекторов, включая отказ от пребывания на солнце в середине дня.

При выявлении СКВ основное лечение должно быть направлено на решение двух задач:

• предотвращение антигенных стимулов или влияния факторов окружающей среды, которые могли бы послужить пусковыми механизмами активации заболевания;
• контроль за продукцией аутоантител с помощью иммуносупрессивных воздействий.

Следует учитывать, что некоторые лекарственные средства, а также вакцины могут быть причиной обострения заболевания. Часто обострение развивается после инфекций, инсоляции, стрессов и других воздействий факторов окружающей среды.

Лекарственные средства и методы, применяемые при лечении больных СКВ

• Нестероидные противовоспалительные препараты
• Антималярийные препараты
• Гидроксихлорохин (плаквенил)
• Хлорохин
• Кортикостероиды
• Преднизон или преднизолон
• Метилпреднизолон (в\в)
• Иммуносупрессивные препараты (иммуносупрессоры)
• Азатиоприн
• Циклоспорин А (сандиммун-неорал)
• Противоопухолевые средства с иммунодепрессивным действием
• Метотрексат
• Циклофосфамид
• Антибиотики
• Хлорамбуцил
• Андрогены
• 19-Нортестостерон
• Даназол
• Эфферентные методы лечения
• Плазмаферез, плазмасорбция
• Лимфоцитоферез
• Диета
• Аналоги арахидоновой кислоты
• Иммунотерапия
• Иммуноадсорбция анти-ДНК-антител

Нормальный иммуноглобулин человека для внутривенного введения моноклональные антитела против CD4+ или CD5+ клеток. Для контроля за кожными проявлениями СКВ достаточно эффективным может быть применение наружных кортикостероидных препаратов. В начальных стадиях заболевания лечение полиартралгий и полиартритов возможно с помощью нестероидных противовоспалительных средств. В случае их неэффективности следует перейти к назначению противомалярийных препаратов. Как правило, это гид-роксихлорохин (плаквенил). Этот препарат менее эффективен в лечении кожных и суставных проявлений, но может задержать развитие системных поражений. Стартовая доза обычно – 400 мг/день с постепенным снижением до 200 мг/день, длительно. Необходимо контролировать возможные осложнения со стороны глаз, поскольку препарат обладает токсичностью по отношению к сетчатой оболочке. Для контроля за трудно поддающимися лечению кожными и суставными проявлениями могут быть использованы низкие дозы кортикостероидов (преднизолон по 5-10 мг/день).

Высокие дозы кортикостероидов и иммуносупрессивные препараты, как правило, назначают при прогрессировании заболевания и вовлечении в процесс почек и других органов. Обычно при обострении СКВ (волчаночный криз) назначают преднизолон per os в дозе 50-100 мг/день или прерывистую внутривенную пульс-терапию метилпреднизолоном (500-1000 мг). При достижении эффекта (как правило, через несколько недель) дозу кортикостероидов постепенно снижают.

При резистентности к глюкортикоидам и неэффективности другой терапии назначают ци-клофосфамид, внутривенное введение которого (курсами по 4-6 недель; до 6 курсов и более) более эффективно и менее токсично, чем длительный ежедневный прием per os. При длительном пероральном введении возможен риск развития инфекционных осложнений (herpes zoster), бесплодия (особенно у женщин), опухолей, менее выражена токсичность по отношению к мочевому пузырю.

Азатиоприн менее токсичен, чем циклофосфамид, однако монотерапия им при поражении почек менее эффективна. Он чаще используется как второй препарат в сочетании с преднизоло-ном, позволяя снизить дозу последнего. В этих случаях нельзя снижать дозу кортикостероидов ниже 12-15 мг/день без риска повышения активности заболевания.

О механизме действия циклоспорина. А более подробно будет сказано в разделе “Ревматоидный артрит”. Здесь же следует отметить, что в последние годы выявлена эффективность при нефротическом синдроме новой лекарственной формы циклоспорина – сандиммуна-неорала.